2型糖尿病( type 2 diabetes mellitus , T2DM )是因胰岛素抵抗(IR)或胰岛功能不足而导致的血糖水平持续过高,若血糖长期控制不佳，则易因血管、神经等并病变而累及心脏、眼睛、肾脏等器官,增加
患者生理、心理及经济负担“。T2DM尚无根治手段,但可经健康行为、药物治疗来控制病情进展。二甲双胍为T2DM治疗- -线用药,具有控糖效果好、不会引发低血糖及不促进脂肪合成等优点(2],但难以改善患者胰岛素分泌不足的状态,故有学者[3l建议将多药联合应用,以期增强疗效。吡格列酮为噻唑烷二酮类药物,属胰岛素增敏剂,可通过激活过氧化物酶增殖活化受体γ(PPAR-γ)来调节胰岛素相关基因的表达,并可降低IR,达到降糖目的43。达格列净为钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,是--种非胰岛素依赖型降糖药,可通过促进糖尿排泄来降低血糖5。但关于达格列净、吡格列酮治疗T2DM的疗效比较临床报道较少。

1资料与方法

1.1一般资料
      选取2019年6月至2020年6月海南医学院第二附属医院收治的T2DM患者为研究对象,依据治疗方法不同分为达格列净组和吡格列酮组,每组各50例。本研究经医院医学伦理委员会批准,两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P >0.05)。见表1。纳人标准:(1)确诊为T2DM;(2)人组前规律使用二甲双胍(1.5g/d)≥1个月进行药物洗脱;(3)知情同意参与研究,且治疗配合度高。排除标准:(1)对本研究药物过敏或存在使用禁忌者;(2)合并严重心脑血管疾病、肝肾功能障碍、急慢性感染、恶性肿瘤或其他影响糖脂代谢的内分泌疾病、血液系统疾病者;(3)合并糖尿病急性并发症者;(4)妊娠或哺乳期妇女。

1.2.方法

达格列净组:达格列净片( Astra Zeneca Pharma-ceuticals LP), 10 mg/次,1次/d,餐前口服;盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司),0.5 g/次,3次/d,随餐口服。吡格列酮组:盐酸吡格列酮片( Takeda Pharmaceutical Company Limited, Osaka Plant) ,30 mg/次,1次/d,餐前口服;二甲双胍用法同达格列净组。疗程均为6个月。

1.3.观察指标

(1)血糖控制情况:使用全自动生化分析仪( BS200M)检测空腹血糖( FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白( HbAle);

(2)血脂水平:使用全自动生化分析仪(7600-110)检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯( TG)、低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C);

(3)胰岛素抵抗及胰岛素敏感性:用化学发光检测空腹胰岛素( FINS),并计算胰岛素抵抗指数( HOMA-IR)。 HOMA-IR = ( FPG x FINS)/22.5;用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术检测胰岛素敏感性,即葡萄糖输注率(GIR);

(4)胰岛a和β细胞功能:采用用标准餐试验检测胰岛细胞功能;放射免疫法检测胰岛素、胰高血糖素;以胰高血糖素曲线下面积( AUCglc)评价胰岛a细胞功能,以早相胰岛素分泌指数( I30/G30)、 胰岛素分泌曲线下面积( AUCins )评价胰岛β细胞功能。I30/C30 =(胰岛素餐后30min-FINS)/(血糖餐后30 min-FPG);(5)不良反应发生情况:包括胃肠道不适、泌尿系统感染、水肿、低血糖等。

1.4 统计学分析

采用SPSS 24.0软件对数据进行分析与处理。计量资料以(x +s)表示,采用t检验;计数资料以[n(%)]表示,采用x检验或Fisher 精确概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1两组患者血糖控制情况比较

      治疗前,两组患者FPG、2hPG、HbAlc水平比较，差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者FPG、2hPG、HbAlc水平均较治疗前降低(P <0.05),且达格列净组低于吡格列酮组(P <0. 05 )。见表2。

2.2两组患者血脂水平比较

治疗前,两组患者TC、TG、LDL-C水平比较,差异无统计学意义(P>0.05) ;治疗后,两组患者血清TC、TG、LDL-C水平均较治疗前降低(P<0.05);且达格列净组低于吡格列酮组(P <0.05)。见表3。

2.3 两组患者胰岛素抵抗及胰岛素敏感性比较

      治疗前，两组HOMA-IR、GIR水平比较,差异无统计学意义(P >0.05) ;治疗后，两组患者HOMA-IR较治疗前降低(P<0.05) ,且达格列净组低于吡格列酮组(P<0.05);GIR较治疗前升高(P<0.05),且达格列净组高于吡格列酮组(P<0.05)。见表4。

2.4 两组患者胰岛a和β细胞功能比较

      治疗前,两组胰岛a和β细胞功能指标比较，差异无统计学意义(P >0.05);治疗后,两组患者AUCglc均较治疗前降低(P< 0.05 )，I30/G30、AUCins则较治疗前升高(P<0.05),且达格列净组高于吡格列酮组(P<0.05)。见表5。

2.5不良反应

      治疗期间,达格列净组发生胃肠道不适2例、泌尿系统感染1例,不良反应总发生率为6. 00%(3/50);吡格列酮组发生胃肠道不适1例、水肿2例、低血糖1例,不良反应总发生率为8.00%(4/50)。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P <0. 05)。

3讨论

      目前,临床主要以应用胰岛素增敏剂、减肥等方法来改善IR。二甲双胍可通过促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用、抑制肝糖异生来发挥降糖作用;还可通过增加相关细胞表面的胰岛素受体(InsR)数量来提高胰岛素敏感性[6]。但二甲双胍主要针对肝脏IR,单用效果往往不理想。吡格列酮可通过激活PPAR-γ 来提高葡萄糖转运子(GLUT)的作用，增强外周组织对葡萄糖的代谢能力,具有增加胰岛素敏感性之效,主要针对外周Ir'”。 有研究[8]发现,在二甲双胍治疗T2DM的基础上增加使用吡格列酮可更显著的增强胰岛素敏感性,改善IR,控制血糖水平，这与两种药物对胰岛素敏感性、IR的改善机制不同有关，联合应用可发挥协同作用。达格列净可通过抑制近曲小管重吸收葡萄糖,促使葡萄糖从尿液中排除来达到降糖目的,属SGLT2抑制剂[9]。研究[10)显示,达格列净在降糖的同时还对患者体重、血脂等有明显降低作用,减少肝脏脂肪堆积,可能是因为达格列净可促使机体排除多余的葡萄糖,形成能量负平衡状态,增加脂肪酸氧化，从而降低TG等血脂水平。Xu等[1]研究也证实, SCLT2抑制剂兼具降糖降脂、减重、减轻IR等作用。本研究结果发现,达格列净与吡格列酮联合二甲双胍对T2DM患者的血糖、血脂、IR、胰岛素敏感性均有改善作用(P<0.05),且达格列净较于吡格列酮的优势更大(P<0.05),可能与达格列净具有抗炎、减轻肝纤维化抑制肝脂质合成、促进肝脂质分解等作用有关生率比较无明显差异,均较轻微，表明两种联用方案均具有较好的安全性。但值得注意的是,达格列净的主要降糖机制是将大量葡萄糖伴随尿液排出,泌尿系统感染的风险相对更高,因而不建议存在反复性尿路感染、尿潴留等患者使用生率比较无明显差异,均较轻微，表明两种联用方案均具有较好的安全性。但值得注意的是,达格列净的主要降糖机制是将大量葡萄糖伴随尿液排出,泌尿系统感染的风险相对更高,因而不建议存在反复性尿路感染、尿潴留等患者使用[18]

      综上所述,在二甲双胍治疗T2DM的基础上增加使用达格列净或吡格列酮,均可有效降低患者血糖、血脂水平,改善IR与胰岛素敏感性,增强胰岛a和β细胞功能,但达格列净联合二甲双胍的作用相对更好。

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