年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是老年人群低视力乃至失明的主要原因［ 1 ］，2040年全球AMD患者数量预计将达到2.88亿例［ 2 , 3 ］。我国70岁以上人群AMD的患病率为20.2%［ 3 ］，随着我国人口老龄化的加剧，AMD的患者数量也在持续上升。
2013年国际Beckmann AMD分类研究小组根据临床表现，将AMD分为无明显年龄性改变、正常年龄性改变、早期AMD、中期AMD和进展期AMD［ 4 ］。年龄相关性眼病研究（Age-related Eye Disease Study，AREDS）小组的AMD分期标准与Beckmann分期类似［ 5 ］。进展期AMD又分为地图样萎缩（geographic atrophy，GA）和新生血管性AMD，新生血管性AMD也称为渗出性或湿性AMD，占AMD的10%~20%［ 1 ］。随着相干光层析成像术（optical coherence tomography，OCT）的应用和AMD研究深入，国际AMD命名共识研究组于2020年更新了新生血管性AMD黄斑区新生血管（macular neovascularization，MNV）的分型，根据OCT图像中MNV的起源和位置，将其分为1、2和3型［ 6 ］。
除了AMD相关分型更新，近10年眼底影像学检查技术和设备也飞速发展，相干光层析血管成像术（optical coherence tomography angiography，OCTA）等多模影像为AMD的诊断和随访提供了新的视角和工具［ 7 , 8 ］；在新生血管性AMD的治疗方面，单克隆抗体类和融合蛋白类抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物不断更新和发展，不同的给药方案和随访间隔也为患者提供了更为多样的干预策略［ 9 , 10 , 11 ］。在强调精准、个体化治疗的时代，对于疾病的不同阶段需要选择合适的检查和治疗方案，这对眼底病医师提出了更高要求，也给临床工作带来了新的挑战。
然而，目前我国眼科医师对于AMD新的分型、检查设备和干预策略的认识尚不充分，眼底病医师与眼科其他亚专科医师对AMD的认知存在差距，各地区、各层级医院AMD的检查设备等硬件设施以及防治理念和水平等不同，因此AMD的规范诊疗亟待加强和完善。
基于此，为了更好地指导我国眼科医师开展相关临床工作，中华医学会眼科学分会眼底病学组、中国医师协会眼科医师分会眼底病学组与国家眼部疾病临床医学研究中心，基于最新循证医学证据，结合国际指南和我国社会经济发展现状，在2013年《中国年龄相关性黄斑变性临床诊断治疗路径》［ 12 ］基础上，于2023年制订我国AMD临床诊疗指南，以期有助于规范我国AMD的诊断、治疗、预防和随访工作。
一、指南制订方法
（一）指南制订的理论依据和方法学
本指南由中华医学会眼科学分会眼底病学组和中国医师协会眼科医师分会眼底病学组发起制订，证据质量和推荐意见强度的评价方法采用GRADE（grading of recommendations，assessment，development and evaluation，推荐分级的评估、制订与评价）系统（ 表1 ）［ 13 , 14 , 15 , 16 ］，由宁波诺丁汉GRADE中心提供方法学支持。指南设计与制订步骤依据世界卫生组织（world health organization，WHO）发布的《世界卫生组织指南制订手册》，参考美国医学科学院提出的临床实践指南定义［ 17 ］以及2016年中华医学会发布的《制订/修订〈临床诊疗指南〉的基本方法及程序》［ 18 ］。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（http：//www.guidelines-registry.cn）注册（注册号：IPGRP-2021CN111）。
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| 分级 | 描述 |
|---|---|
| 证据质量分级 | |
| 高（A） | 对观察值非常有把握：观察值接近真实值 |
| 中（B） | 对观察值有中等把握：观察值有可能接近真实值，但也有可能差别很大 |
| 低（C） | 对观察值的把握有限：观察值可能与真实值有很大差别 |
| 极低（D） | 对观察值几乎无把握：观察值与真实值可能有极大差别 |
| 推荐强度分级 | |
| 强（1） | 明确显示干预措施利大于弊或弊大于利 |
| 弱（2） | 干预措施利弊不确定或无论证据质量高低，均显示利弊相当 |
GRADE的证据质量和推荐强度分级［ 13 , 14 , 15 , 16 ］
注：GRADE示推荐分级的评估、制订与评价
GRADE是目前使用最广泛的证据评价和推荐意见分级系统，包括2个部分。第1部分为证据评价，根据证据中的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚，将证据质量分为高、中、低和极低4个水平。第2部分为推荐意见分级，参考医学干预的利弊平衡、证据质量、价值观念与偏好以及成本与资源耗费等因素制订推荐意见，并将推荐意见分为强推荐和弱推荐（有条件推荐）2种。医学干预的利弊差别越大，证据质量越高，价值观念与偏好越清晰越趋同，成本与资源耗费越小，则越应为强推荐；反之，则应为弱推荐（有条件推荐）［ 15 , 16 ］。强推荐代表绝大多数甚至全部目标群体的医学决策应遵循推荐意见；弱推荐代表推荐意见应有条件适用于目标群体，并应考虑医患共同决策（ 表1 ）。
（二）指南使用者和目标人群
本指南供我国从事眼科专业的临床医师及与AMD健康管理相关的专业人员使用。指南推荐意见的主要应用目标人群为我国AMD患者。
（三）指南工作组
指南工作组由指南指导委员会、指南共识专家组、指南制订工作组（包括指南学术秘书组和证据评价组）及指南外审专家组构成。参与指南制订的工作人员均由首席临床专家和方法学专家推荐。指南共识专家组和指南外审专家组成员由来自全国24个省或直辖市的80余名眼科专家和循证医学专家组成。
（四）利益冲突说明
依据WHO以及国际指南联盟的利益冲突管理指导原则，对参与指南制订的工作人员进行利益冲突管理，均向中华医学会眼科学分会提供《个人利益冲突声明表》（包含财务和专业相关的利益冲突内容），均不存在利益冲突。
（五）临床问题遴选和确定
指南指导委员会和指南共识专家组对AMD诊疗相关临床问题进行探讨。以最初提出可能相关的临床问题为基础，使用在线调查形式对所有指南共识专家组和指南外审专家组成员进行调查。随后由指南指导委员会、指南共识专家组和指南学术秘书组召开会议，对最初临床问题进行多轮修改和讨论，最终确定拟解决的8个临床问题，其中1个临床问题聚焦于AMD诊断，其余7个临床问题聚焦于AMD治疗。
指南指导委员会和指南共识专家组通过讨论，针对每个临床问题选取了对推荐意见至关重要（以*表示）及重要的临床结局（观测时间点均为1年及以上）。（1）针对诊断临床问题：诊断方法的灵敏度和特异度*，不良事件发生率*（包括严重的眼部不良事件、严重的系统性不良事件等），经济学指标；（2）针对治疗临床问题：最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）字母数较基线水平的平均变化值*，至少改善5、10、15个BCVA字母数患者的占比*，至少丢失5、10、15个BCVA字母数患者的占比*，中央视网膜厚度（central retinal thickness，CRT）较基线水平的变化值，色素上皮脱离（pigment epithelial detachment，PED）高度较基线水平的平均变化值，PED消退率，治疗次数，治疗后OCT检查显示无神经上皮内或神经上皮下积液的患者人数，生活质量，严重的眼部不良事件发生率，严重的系统性不良事件发生率，抗血小板研究协作组事件，经济学指标。
（六）证据检索
1.文献检索：指南证据评价组针对最终纳入的临床问题和结局指标，按照人群（population，P）、干预（intervention，I）、对照（comparator，C）、结局（outcome，O）进行解构。对相关研究证据进行系统且全面检索。检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普论文检测系统和中国生物医学文献服务系统等中文数据库，以及PubMed、Embase、Web of Science、the Cochrane Library等英文数据库。检索时间跨度为自建库至2022年6月1日。除数据库检索外，同时检查国内外相关指南、系统评价中的纳入研究，以及指南指导委员会、指南共识专家组和指南学术秘书组成员补充的相关关键研究，以最终确定符合纳入标准的研究。
2.文献筛查提取与质量评估：事先针对每个临床问题制订纳入和排除标准，并设计数据提取表格。优先纳入随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；缺乏RCT证据时，根据证据强度补充纳入非RCT或非对照研究证据。由2名指南证据评价组成员独立进行文献筛查（根据文题、摘要及全文）及数据提取工作，由第3名指南证据评价组成员协助解决出现的分歧。采用Cochrane偏倚风险评估工具［ 19 ］对纳入的RCT实施风险偏倚评估；采用Newcastle-Ottawa量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对纳入的非随机对照研究（如队列研究、病例对照研究、自身前后对照研究）进行风险偏倚评估［ 20 ］。
（七）证据评价和推荐意见形成
在针对每个临床问题进行证据汇总时，使用GRADEpro指南开发工具（www.gradepro.org）构建GRADE证据概要和证据到决策（evidenc to decision，EtD）框架，总结系统评价的结果［ 13 , 14 ， 16 ］。每个临床问题对应的EtD表格均包括与干预和对照措施相关的有效性和安全性、资源使用（医疗费用等）、成本效益、患者价值和偏好、对卫生公平性的影响、可接受度和可行性等部分。
指南指导委员会及指南共识专家组通过多轮线上视频讨论会和线下专家共识会，审阅和讨论了指南证据评价组提供的关于AMD诊断、治疗等方面的国内外循证医学证据概况、证据的质量或可信度以及EtD表格。最终使用GRADE系统进行临床推荐意见强度评级。指南指导委员会和指南共识专家组以讨论和投票相结合的方式，就推荐意见的方向和强度以及相关使用注意事项达成共识。
（八）外部评审
推荐意见达成共识并形成文字初稿后，提交指南外审专家组进行评审。
（九）指南的传播和实施
本指南发布后，将主要通过以下方式进行传播、实施和评价：（1）在《中华眼科杂志》发表本指南全文，包括本指南制订的具体方法、步骤以及指南工作组的成员和分工。（2）在全国性学术会议中宣讲，为从事AMD诊疗工作的眼科医师解读本指南内容并进行相关培训；（3）在国内部分省（市）有计划组织针对本指南内容的推广会议，推动临床眼科医师全面、准确掌握和应用本指南；（4）通过线上多媒体形式推广本指南内容；（5）在未来2年定期开展相关研究，对国内AMD诊断和治疗现状进行评价，进一步了解本指南实施后的传播应用价值和对临床决策的作用。
二、AMD的流行病学特征
AMD是全球范围内导致严重及不可逆性视力损伤的主要原因之一［ 2 ］。全球AMD的总患病率约为8.69%（年龄范围为45~85岁）。预计到2040年，患者数量将增长至2.88亿例［ 2 ］。
我国AMD的患病率从45~49岁人群的2.44%逐渐提升至85~89岁人群的18.98%。早期AMD的患病率为1.79%~10.05%，进展期AMD的患病率为0.38%~3.88%；在进展期AMD患者中，GA的患病率为0.15%（45~49岁人群）~1.09%（85~89岁人群），新生血管性AMD的患病率为0.24%~2.79%［ 21 ］。我国AMD患者数量从1990年的1 201万例增加至2015年的2 665万例，预计到2050年将增加至5 519万例［ 21 ］。在地区分布方面，我国中南部地区AMD患者数量最多（2010年为752万例），西北地区最少（2010年为95万例）［ 21 ］。随着我国社会老龄化进程发展，未来AMD导致的社会经济负担将进一步加重。
2020年，全球50岁及以上人群因AMD致盲人数约为180万，导致中度及重度视力损伤的人数约为620万［ 22 ］。在我国，AMD也是引起视力损伤的主要原因之一。一项针对1990至2019年我国视力障碍和失明人群的研究结果显示，由AMD导致的中至重度视力损伤以及致盲的人数分别为228万及32万［ 23 ］。
三、AMD的危险因素
（一）年龄
AMD发生和发展的主要危险因素为年龄。AMD的患病率、发生率及严重程度均随年龄的增长而增高，几乎所有进展期AMD均发生在60岁以上人群中［ 24 ］。在Beaver Dam Eye研究中，75岁及以上人群以下病变的发生率明显高于43~54岁人群：较大玻璃膜疣（24%与1.9%）、软性玻璃膜疣（23%与2.1%）、视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium，RPE）异常（26.6%与7.3%）、MNV（5.2%与0.1%）和GA（2.0%与0）［ 25 ］；此外，Blue Mountains Eye研究（Blue Mountains Eye Study，BMES）的结果也显示，AMD所有典型病变的发生率随年龄增长而增加，进展期AMD在55岁以下人群中的发生率为0，而在85岁及以上人群中为18.5%［ 26 ］。一项针对1990至2013年欧洲AMD患者的荟萃分析结果也显示，早期AMD的患病率从55~59岁人群的3.5%逐渐增加至85岁及以上人群的17.6%，进展期AMD的患病率对应从0.1%增加至9.8%［ 27 ］。
（二）种族
不同种族人群的AMD患病率有差异。研究结果表明，白色人种AMD的患病率高于有色人种［ 28 , 29 ］。一项全球性荟萃分析结果显示，欧洲人AMD的患病率（12.3%）高于亚洲人（7.4%）和非洲人（7.5%），而亚洲人与非洲人的患病率无明显差异［ 2 ］。欧洲人GA的患病率高于非洲人和亚洲人，而新生血管性AMD在所有种族中的患病率接近［ 2 ］。此外，新生血管性AMD的亚型之一，即息肉样脉络膜血管病变（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）的患病率在不同种族间存在明显差异，亚洲地区的相关报道较多［ 30 ］。Beijing Eye 研究报道中国PCV的患病率为0.3%±0.1%［ 31 ］，在中国PCV占新生血管性AMD的22.3%~43.4%［ 32 , 33 ］。
（三）其他危险因素
1.遗传性因素：遗传学研究证据显示，AMD家族史可增加AMD的发生风险［ 34 ］。目前研究确认的遗传因子主要包括补体因子H的Y402H基因、ARMS2基因、HTRA1基因等［ 35 , 36 , 37 , 38 ］。以上基因的多态性与AMD的发生风险相关，基因与其他风险因素的组合可能进一步增加AMD的患病风险［ 39 ］。
2.吸烟：吸烟是AMD的重要危险因素，已被证明可显著增加各种AMD的发生风险，且可能存在剂量反应关系［ 34 ， 40 ］。被动吸烟同样可能增加AMD的发生风险，而戒烟则与AMD的进展风险降低相关［ 40 ］。
3.高血压：高血压可增加AMD的发生风险［ 41 , 42 ］，但部分研究结果显示收缩压升高与AMD的发生风险降低相关［ 43 ］。由于研究结论不一致［ 43 ］，冠心病等心血管疾病与AMD的关系有待进一步探讨。
4.饮食：多项研究结果显示，AMD的发生风险降低与富含Omega-3长链多不饱和脂肪酸食物（如鱼类）的摄入量增加有关［ 44 , 45 ］。AMD发生风险增加与摄入多量饱和脂肪和胆固醇以及体质量指数较高有关［ 46 ］。此外，研究结果显示，富含水果、蔬菜、豆类和鱼的地中海饮食与发展为进展期AMD的风险降低相关［ 47 , 48 ］。
四、AMD的病理生理改变
AMD的主要病理生理改变是外层视网膜、RPE、Bruch膜及脉络膜毛细血管层的退行性病变，以黄斑区细胞外沉积物为典型特征。早期病理表现为基板沉积物和基线沉积物［ 49 ］。这两种类型沉积物可能体现了RPE对细胞应激的不同反应，导致了早期AMD的主要表现，即玻璃膜疣和RPE异常［ 50 ］。基板沉积物主要位于RPE细胞膜与RPE基板之间，进行性基板沉积物沉积最终引起RPE异常。基线沉积物主要由位于RPE基板与Bruch膜内胶原层之间的弥漫性膜性碎片集合组成［ 51 ］，基线沉积物聚集融合形成软性玻璃膜疣［ 51 ］。
根据临床表现、大小、位置等不同，玻璃膜疣分为4种类型。
1.硬性玻璃膜疣：彩色眼底图像中表现为小的（直径<63 μm，相当于视盘边缘视网膜主要静脉直径的一半，或1/24视盘直径）［ 51 ］、散在的RPE下黄白色沉积物，边缘清晰，在黄斑区及周边视网膜均可见；荧光素眼底血管造影术（fundus fluorescence angiography，FFA）图像中表现为轻度强荧光，吲哚青绿血管造影术（indocyanine green angiography，ICGA）图像中表现为强荧光；组织学检查表现为圆形、边界分明、充满均质透明物质［ 51 ］。硬性玻璃膜疣可以是视网膜组织衰老的表现，也可出现于AMD。
2.软性玻璃膜疣：位于后极部，尤其黄斑区，彩色眼底图像中表现为较大的黄白色沉积物，中心颜色更白；OCT图像中表现为较大的RPE下沉积，呈高反射；FFA图像中通常表现为晚期强荧光，ICGA图像中表现为强荧光；组织学检查表现为充满膜性碎片。其发生和发展可能与RPE脱离和弥漫性Bruch膜异常改变有关，可进一步导致脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）、RPE细胞死亡和GA［ 52 ］。Ferris等［ 4 ］在研究中发现单眼和双眼黄斑区软性玻璃膜疣伴有双眼黄斑区RPE异常者，5年内发展为进展期AMD的风险分别为25.6%和47.3%，黄斑区软性玻璃膜疣和RPE异常增加了发展为进展期AMD的风险。
3.表皮玻璃膜疣：彩色眼底图像中表现为黄斑区和周边视网膜大量（数量>50个）、小的（直径为25~75 μm）点状沉积物，早期在彩色眼底图像中不易发现；OCT图像中表现为RPE下长形中等高反射、锯齿状病灶；较大的表皮玻璃膜疣可侵蚀RPE层，因此每个表皮玻璃膜疣的顶端仅覆盖1层薄色素上皮，FFA图像中表现为星空样（密集分布的强荧光点），ICGA图像中表现为早期强荧光；组织学检查表现为Bruch膜内部弥漫性和结节状增厚［ 51 ］。表皮玻璃膜疣可出现于AMD、基底膜沉积物相关性疾病（如2型膜增生性肾小球肾炎等）和补体因子H基因突变。
4.视网膜下玻璃膜疣样沉积物（subretinal drusenoid deposit，SDD）：也称网状假性玻璃膜疣（reticular pseudodrusen，RPD）。沉积物位于视网膜外层与RPE之间，在彩色眼底图像中表现为点状或网状分布，多见于黄斑区，较硬性玻璃膜疣颜色更白、形态更不规则；OCT图像中表现为最初SDD在RPE与椭圆体带之间沉积，而后突破椭圆体带，随后消退；FFA图像中表现为弱荧光或无变化，ICGA图像中表现为中晚期弱荧光；组织学检查表现为RPE细胞内液泡物质从顶端表面释放形成SDD［ 51 ］。SDD与AMD的疾病进展密切相关，SDD是发展为进展期AMD的独立危险因素［ 53 ］，其中点状SDD易进展为新生血管性AMD，而融合性SDD易进展为GA。
GA的核心机制是RPE功能丧失，其特征为Bruch膜严重破坏，RPE和光感受器细胞明显萎缩和丢失，视网膜其他类型细胞（水平细胞、双极细胞和无长突细胞）丢失，脉络膜毛细血管灌注不良以及炎性反应表现突出（在退行区存在大量激活的小胶质细胞和巨噬细胞）［ 54 ］。年龄相关性眼病研究2（Age-related Eye Disease Study 2，AREDS2）的结果显示，GA增长速率（经平方根转换）已发生GA的患眼为0.29 mm/年，新发GA的患眼为0.28 mm/年［ 55 ］。另一项包含BMES和Rotterdam 研究的队列研究的结果显示，GA的平均增长速率为1.09 mm2/年［ 56 ］。GA增长速率提高与更低的受教育水平，对侧眼存在GA或CNV［ 57 ］，GA的大小、位置和数量以及遗传因素有关［ 55 ］。
新生血管性AMD的新生血管从脉络膜毛细血管中生长，突破Bruch膜进入视网膜下或RPE下间隙。新生血管的生长与促血管生成因子和抗血管生成因子的局部平衡改变有关，如与VEGF、胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等促血管细胞因子的过表达，以及金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）等抑制血管生成因子的表达减少［ 58 ］有关，而缺氧和炎性反应可能是导致平衡改变的启动因素［ 59 ］。此外，新生血管主要由增殖的血管内皮细胞组成，作为不成熟的毛细血管，可导致渗漏、出血、水肿、脂质沉积、PED、晚期纤维瘢痕形成等［ 60 ］。
五、AMD的临床表现
（一）临床分期
根据临床表现，AREDS小组将AMD分为无AMD期、早期、中期和进展期。
1.无AMD期：无或仅有少量小玻璃膜疣［ 1 ］。
2.早期AMD：主要表现为多个小玻璃膜疣（直径<63 μm），较少量中等大小玻璃膜疣（直径为63~124 μm）或轻度RPE异常［ 1 ］。
3.中期AMD：随时间推移，细胞外沉积物蓄积，色素移行进入视网膜，玻璃膜疣增大，RPE发生色素减退和色素沉着［ 6 ］。主要表现为单眼或双眼存在广泛的中等大小玻璃膜疣（直径为63~124 μm），或至少1个大玻璃膜疣（直径≥125 μm），或出现未累及黄斑中心凹的GA［ 1 ］。
4.进展期AMD：表现为累及黄斑中心凹的GA或出现异常的MNV，可能伴有出血、硬性渗出、视网膜层间积液（intraretinal fluid，IRF）或视网膜下积液（subretinal fluid，SRF）、浆液性或出血性PED、神经上皮下或色素上皮下纤维血管增生、盘状瘢痕。患者视力受到影响［ 1 ］。
（二）CNV
根据解剖位置，CNV分为中心凹下型（指病变位于黄斑中心凹无血管区正下方）、中心凹旁型（指病变与黄斑中心凹无灌注区中央的距离<200 μm）和中心凹外型（指病变与黄斑中心凹无灌注区中央的距离≥200 μm）。
根据FFA表现，CNV分为经典为主型、微小经典型和隐匿型。经典型CNV在FFA早期表现为边界清晰的强荧光区域，晚期进行性荧光渗漏。隐匿型CNV包括纤维血管性PED和不明来源的晚期渗漏（late leakage of undetermined source，LLUS）。其中，纤维血管性PED的FFA表现为边界不清、不规则的RPE染色或渗漏，病灶表面通常出现混合点状强荧光；LLUS在FFA晚期表现为边界不清的渗漏区域，但在早期和中期无经典型CNV或纤维血管性PED导致的渗漏。CNV可兼具经典型和隐匿型表现，属于混合型。经典型表现占病变区域50%及以上，为经典为主型CNV；经典型表现占病变区域不足50%，为微小经典型CNV；无经典型表现，为隐匿型CNV［ 61 ］。
根据ICGA表现对CNV进行分类。FFA表现为经典型CNV的ICGA表现与FFA表现相似。FFA表现为隐匿型的CNV，根据ICGA表现可进一步分类：（1）焦点状CNV（热点CNV），指CNV强荧光范围直径≤1视盘直径（diameter of optic disc，DD），且边界清晰；（2）斑片状CNV，指CNV强荧光范围直径>1 DD，荧光强度较焦点状CNV弱；（3）混合型CNV，指同时存在焦点状和斑片状CNV［ 62 ］。
（三）MNV
在最新的国际AMD命名专家共识中，鉴于AMD中特殊类型视网膜血管瘤样增生（retinal angiogmatous proliferation，RAP）的新生血管来源于视网膜，而非脉络膜，使用“CNV”无法准确涵盖AMD中所有类型的新生血管，建议将既往使用的术语CNV更换为MNV［ 63 ］。MNV是指新生血管长入黄斑区视网膜、视网膜下腔或RPE下腔。基于新生血管在视网膜组织中的起源和存在部位不同，MNV分为1型、2型和3型。
1.1型MNV：起源于脉络膜毛细血管，向RPE下间隙生长，既往称为隐匿型CNV。随着病灶生长和扩大，脉络膜和病灶内的滋养血管和引流血管发生重塑，逐渐增粗。MNV在成纤维细胞、肌成纤维细胞和巨噬细胞等参与下，可形成纤维组织［ 6 ， 63 ］。而新生血管的渗漏、出血和纤维组织增生又可能导致纤维血管性PED。
PCV是1型MNV的重要亚类，以脉络膜异常分支血管网和分支血管网边缘的结节样血管团块（息肉）为特征性改变［ 6 ， 63 ］。表现为脉络膜血管异常扩张，大量纤维蛋白和血浆渗出，动脉硬化且平滑肌丢失；分支血管网的血管可异常粗大，部分息肉具有搏动性，并易出血。对于息肉是简单的动脉瘤还是更复杂的血管结构，目前尚未达成共识［ 6 ］。PCV通常无玻璃膜疣和色素异常，且较少发展为黄斑萎缩。
2.2型MNV：起源于脉络膜毛细血管，穿过RPE后在视网膜下间隙生长，既往称为经典型CNV。其合并的出血和渗出可直接进入视网膜下腔。2型MNV可与其他类型MNV同时存在［ 6 ， 63 ］。1-2混合型MNV既有1型又有2型MNV。
3.3型MNV：既往称为RAP，异常血管并非起源于脉络膜，可能起源于视网膜深层毛细血管丛，向外层视网膜延伸。血管增生进一步蔓延至RPE，最终可导致RPE破裂、RPE下新生血管形成，并可能与更深层血管吻合［ 6 ， 63 ］。视网膜内散在斑片状出血和囊样水肿出现于新生血管形成之前。3型MNV可表现为IRF、SRF、PED和渗出。
PED是因RPE下玻璃膜疣样物质、积液、出血和纤维血管组织等导致RPE层及其下方的基板与Bruch膜内胶原层分离。根据RPE与Bruch膜之间成分不同，PED分为浆液性PED、出血性PED、纤维血管性PED和混合性PED等，其中浆液性PED可发生在非新生血管性AMD。还有一类特殊的PED称为玻璃膜疣样PED，AREDS小组将其定义为直径>350 μm、边界清楚、由软性玻璃膜疣融合导致的PED。玻璃膜疣样PED是中期AMD进展为GA或新生血管性AMD的危险因素。1型和3型MNV均可出现PED，1型MNV出现PED的原因是RPE层下新生血管渗漏、出血等，而3型MNV发生PED的原因尚不明确［ 6 ， 63 ］。
六、AMD的诊断
（一）病史采集
50岁以上初次就诊患者应询问患者主诉和相关病史。AMD的症状包括视力下降、视物变形、视野中心暗点、闪光感、暗适应差等。应询问症状出现的时间、严重程度、视物变形或中心暗点的范围等。应针对AMD的危险因素进行仔细询问，包括患者的年龄、性别、种族等基本资料；眼病史；高血压病、糖尿病、动脉硬化等全身疾病史；家族史，尤其AMD家族史；个人史，吸烟、饮酒史以及其他简要的社会史；饮食及服用药物情况、营养补充剂的使用情况等。
（二）初步检查
检查裸眼视力、远近最佳矫正视力、眼前节情况。使用检眼镜或裂隙灯显微镜联合前置镜检查眼底，是所有初诊患者必须进行的初步检查，有助于AMD的诊断及分期，以指导后续的检查和治疗。Amsler方格表是重要、便捷、灵敏的黄斑功能检测工具。对于具有视物变形、中心暗点、视力下降等疑似AMD症状的患者，均应进行Amsler方格表检查，有助于明确患者视物变形的范围或暗点的相对位置。
（三）眼底照相
眼底照相能够清晰、准确、客观记录AMD患者眼底病变情况，有利于评估疾病程度、病变进展及治疗效果，可作为患者随访和长期管理的重要资料。
（四）FFA和ICGA检查
FFA既往是诊断和随访AMD的唯一检查方法，可判断是否存在MNV，并评估MNV的类型、大小、位置、活动性等。然而，随着OCT、OCTA等无创检查方法广泛应用，造影检查在AMD的诊断和随访中部分被替代。但是，在必要时造影检查仍可作为确定诊断、判断疾病类型、评估MNV病灶活动性的有效方法之一。
1型MNV的FFA主要表现为边界不清、弥漫、多点状的荧光渗漏（多位于隆起的RPE下方），而ICGA多仅表现为晚期斑块状强荧光，少数可显示部分新生血管结构；PCV的形态特征则ICGA显示最佳，表现为早期异常的分枝状血管网、结节样病灶充盈，晚期荧光渗漏或着染。ICGA仍是PCV诊断的金标准［ 64 ］。2型MNV的FFA表现为较早出现的境界清晰的强荧光灶，晚期荧光渗漏。3型MNV的FFA主要表现为囊样水肿区域内的强荧光积存，而ICGA可能发现较小的强荧光病灶［ 65 ］。
检查者须密切关注使用造影剂的潜在风险，如疼痛、组织渗漏、过敏反应等，并准备应对不良反应的应急处理预案，以减少造影剂相关医疗安全事件发生。
（五）OCT检查
OCT是诊断和随访AMD的重要检查方法，无创且便捷，与其他眼科影像学检查相比，其B扫描可同时观察视网膜各层切面结构，对于发现MNV病灶、判断分型及疾病活动性更具优势［ 66 ］。尤其在随访模式下，OCT可精确采集视网膜的结构图像并比较其变化，有助于AMD的疗效评估和及时调整治疗方案。新一代扫频OCT（swept-source OCT，SS-OCT），波长为1 050~1 060 nm，穿透力更强，分辨率更高，检出视网膜和脉络膜结构异常的能力明显提高。
1型MNV的OCT主要表现为RPE层下的中高反射，常伴有纤维血管性或浆液性PED、SRF、IRF等；PCV的OCT主要表现为脉络膜息肉样病灶呈指状隆起，分枝状血管网呈扁平或波浪样RPE隆起、与Bruch膜形成双线征，常伴有PED等渗出性改变［ 64 ］。2型MNV的OCT主要表现为视网膜下的中高反射，常伴有视网膜增厚、SRF、IRF等［ 67 ］。3型MNV即RAP的OCT典型表现为视网膜内高反射条带向深层组织延伸，常伴有PED和IRF［ 68 ］。
（六）OCTA检查
OCTA是一种新型的眼底影像学检查方法。眼底血管中存在流动的血细胞，对同一横断面进行重复的相干光层析成像后，通过特殊的计算方法，获得移动血细胞即血流信号，并据此重建血管的三维结构，以冠状面形式逐层显示眼底血管影像。OCTA能够无创评估视网膜和脉络膜血管系统，与传统造影检查方法比较，具有无创、快速、安全、可重复检查等优势，已在AMD的诊断和管理中得到较为广泛应用。OCTA可用于发现、观察和随访新生血管性AMD病灶。基于循证医学证据综合分析，OCTA诊断MNV的效力与FFA接近（灵敏度为91%，特异度为73%）［ 66 ， 69 , 70 , 71 , 72 , 73 ］。在PCV的诊断方面，OCTA的灵敏度为79%，特异度为72%［ 8 ， 74 , 75 ］；OCT联合OCTA的灵敏度为84%，特异度为67%［ 8 ， 74 ］。在RAP的诊断方面，对于FFA或ICGA发现的病灶区域，OCTA可观察到对应的异常血流信号［ 76 ］。其他研究结果也显示了OCTA对新生血管类病灶具有诊断能力［ 7 ， 77 ］。在分析OCTA图像过程中，应避免分层错误、投射伪影等对新生血管识别的干扰。
［推荐意见1］
诊断新生血管性AMD，相较于FFA或ICGA，有条件推荐OCT联合OCTA作为检查方法（2B）。
［推荐说明］
1.在新生血管性AMD的MNV病灶诊断方面，OCTA的灵敏度和特异度与FFA或ICGA相似，可用于检查新生血管性AMD，以便准确、无创诊断新生血管性AMD，并减少造影可能引起的不良反应。OCT的B扫描可有效显示IRF、SRF、PED等，便于对新生血管性AMD活动性进行判断。因此，对于新生血管性AMD（除外PCV和RAP），建议以OCT联合OCTA作为检查和诊断方法。
2.在PCV诊断方面，ICGA的灵敏度和特异度均优于OCTA，ICGA仍是PCV检查和诊断的金标准。
3.在RAP诊断方面，尚无充足证据证明OCTA的灵敏度和特异度优于FFA或ICGA，OCT仍为RAP的常用检查和诊断方法。
4.初诊时建议常规进行眼底照相、OCT；当OCT发现可疑病灶时（如发现PED或可疑PCV），根据需要进行FFA、ICGA或OCTA以明确病灶和诊断。若患者全身情况不允许行FFA或ICGA（如磺胺或碘过敏、肝肾功能不全等），可考虑进行OCTA。
七、AMD的治疗
（一）早至中期AMD的治疗
早至中期AMD患者视功能尚无明显损伤，治疗目标为防止向进展期AMD发展，防止视力明显下降。在防止向进展期AMD发展方面，可补充抗氧化维生素（维生素C、维生素E）、矿物质（锌、铜）、叶黄素、玉米黄质等。补充不同抗氧化维生素和矿物质呈现不同的治疗效果。
在一项针对AMD患者补充抗氧化维生素和矿物质的大型研究（AREDS）中，受试者每日口服维生素C（500 mg）、维生素E（400 IU）、β胡萝卜素（15 mg）、氧化锌（80 mg）、氧化铜（2 mg，预防锌引起的铜缺乏性贫血）［ 5 ］。在一项针对中期AMD（双眼存在大玻璃膜疣或1只眼存在大玻璃膜疣、对侧眼为进展期AMD，此类患者具有较高风险发展为进展期AMD）开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（AREDS2）中，在AREDS配方基础上使用叶黄素（10 mg）和玉米黄质（2 mg）取代β胡萝卜素，补充锌（80 mg或25 mg），增加Omega-3长链不饱和脂肪酸［ 78 ］。在现有的多项相关研究中，针对早至中期AMD的营养补充剂也多为叶黄素（10 mg或20 mg）、玉米黄质（10 mg）、混合维生素和矿物质、硫酸锌（200 mg）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）（840 mg）和二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）（270 mg）等［ 5 ， 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 ］。
［推荐意见2］
基于目前的循证医学证据［ 5 ， 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 ］，建议早至中期AMD补充抗氧化维生素、锌（氧化锌或硫酸锌）、叶黄素、玉米黄质，或者混合型抗氧化维生素和矿物质（2B）；抗氧化维生素和矿物质补充需达到一定剂量才可能产生相应获益；不建议补充脂肪酸（B）。
［推荐说明］
针对早至中期AMD营养补充剂，采用循证医学方法共检索到2 632篇文献，最终纳入系统评价2项，临床试验13项。早期AMD治疗研究结果显示，补充叶黄素、玉米黄质可提高黄斑区色素水平和对比敏感度，但是目前尚无证据表明补充抗氧化维生素、矿物质能够阻止早期AMD进展为中期或进展期AMD［ 5 ， 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 ］。
基于循证医学证据［ 5 ， 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 ］进行综合分析，发现对于早至中期AMD，补充抗氧化维生素和矿物质等1年以上，能够降低BCVA丢失10个及以上字母患者的比例；与安慰剂相比，补充叶黄素或叶黄素及玉米黄质者的BCVA略高。与安慰剂相比，补充锌（硫酸锌或氧化锌）1年以上，发展到进展期AMD、BCVA丢失10个字母以上的风险降低。与安慰剂相比，补充营养复合制剂1年以上，发展到进展期AMD的风险降低，BCVA略高，BCVA丢失15个字母以上的风险降低，生活质量略好。
此外，补充β胡萝卜素可能引起皮肤变黄，增加吸烟患者患肺癌的风险。补充锌可能增加因泌尿系统疾病而住院的风险，可能引起铜缺乏性贫血。当考虑长期补充上述营养物质时，须结合患者的全身情况，必要时联合相关专业医师进行综合判断，防止不良反应。
（二）新生血管性AMD的抗VEGF治疗
1.抗VEGF药物：抗VEGF药物玻璃体腔注射给药能够改善新生血管性AMD患者的视功能，恢复黄斑区解剖结构，是累及中心凹或中心凹旁MNV的一线治疗方法。目前我国可用于新生血管性AMD治疗的抗VEGF药物包括雷珠单克隆抗体、康柏西普和阿柏西普。
（1）雷珠单克隆抗体：雷珠单克隆抗体眼内注射液是一种重组人源化的单克隆抗体Fab片段，可靶向抑制VEGF-A的所有亚型。雷珠单克隆抗体是国家药品监督管理局批准的首个抗VEGF药物，于2011年开始用于临床治疗新生血管性AMD。推荐给药方案为每月玻璃体腔注射给药1次（0.5 mg/次），即每月或每4周方案；或者初始3个月每月玻璃体腔注射给药1次（0.5 mg/次），后按需给药（pro re nata，PRN），即3+PRN方案。
一项前瞻性、多中心、双盲、空白对照、采用雷珠单克隆抗体每4周方案（0.3 mg组和0.5 mg组）治疗继发于新生血管性AMD的微小经典型或隐匿型CNV的2年临床试验（Marina研究）结果显示，与空白对照组比较，平均视力提高0.3 mg组为6.5个字母，0.5 mg组为7.2个字母，而空白对照组平均视力下降10.4个字母［ 9 ］。另一项国际多中心、双盲、随机、采用雷珠单克隆抗体每4周方案（0.3 mg组和0.5 mg组）与光动力治疗（photodynamics therapy，PDT）（PDT组）对照，治疗继发于新生血管性AMD的经典为主型CNV的2年临床试验（Anchor研究）结果显示，平均视力提高雷珠单克隆抗体0.3 mg组为8.5个字母，雷珠单克隆抗体0.5 mg组为11.3个字母，而PDT组平均视力下降9.5个字母，对于经典为主型CNV，雷珠单克隆抗体治疗效果优于PDT［ 90 ］。基于上述研究结果，2006年雷珠单克隆抗体在美国获准用于新生血管性AMD治疗，开启了新生血管性AMD抗VEGF治疗的历程。
（2）康柏西普：康柏西普是我国自主研发的融合蛋白类抗VEGF药物，由人VEGF受体（VEGF receptor，VEGFR）1中的Ig区域2和VEGFR2中的Ig区域3和4与人Ig Fc片段融合而成，可同时阻断VEGF-A、VEGF-B和PlGF，于2013年获准用于治疗新生血管性AMD。推荐给药方案为初始3个月每月玻璃体腔注射给药1次（0.5 mg/次），之后每3个月玻璃体腔注射给药1次，即3+每3个月方案；或者在初始3个月每月玻璃体腔注射给药1次（0.5 mg/次）后PRN，即3+PRN方案［ 91 ］。
在一项康柏西普治疗新生血管性AMD的随机、双盲、多中心Ⅱ期临床试验（Aurora研究）中，患者随机分为康柏西普0.5 mg组（0.5 mg/次）和2 mg（2 mg/次）组，在初始3个月每月玻璃体腔注射给药1次后，2个组内再随机分为每月给药亚组和PRN亚组，治疗12个月后各亚组视力分别较基线平均提高14.31（0.5 mg组中3+PRN亚组）、9.31（0.5 mg组中3+每月给药亚组）、12.42（2 mg组中3+PRN亚组）、15.43个字母（2 mg组中3+每月给药亚组），康柏西普治疗新生血管性AMD具有良好的有效性和安全性［ 92 ］。在另一项采用康柏西普（0.5 mg/次）治疗新生血管性AMD的前瞻性、多中心、双盲Ⅲ期临床试验（Phoenix研究）中，康柏西普采用3+每3个月方案，治疗12个月患者的BCVA较基线提高9.98个字母，康柏西普采用3+每3个月方案能够有效治疗并改善新生血管性AMD患者的视功能［ 10 ］。
（3）阿柏西普：阿柏西普是全人源化融合蛋白，包含人VEGFR1的Ig结构域2、人VEGFR2的Ig结构域3和人IgG1的Fc区，可同时阻断VEGF-A、VEGF-B和PlGF，于2018年在我国获准用于临床。针对新生血管性AMD治疗的推荐给药方案为初始3个月每月玻璃体腔注射给药1次（2 mg/次）后每8周玻璃体腔注射给药1次，即3+每8周方案；或者初始3个月每月玻璃体腔注射给药1次（2 mg/次），之后采取治疗-延长给药（treat and extend，T&E），即3+T&E方案。
一项全球范围内观察阿柏西普治疗累及黄斑中心凹的新生血管性AMD有效性和安全性的多中心、随机、对照、双盲Ⅲ期临床试验（View 1和2研究）结果显示，阿柏西普每4周方案（0.5 mg/次或2 mg/次）或3+每8周方案（2 mg/次），与雷珠单克隆抗体每4周方案（0.5 mg/次）比较，治疗52周后视力维持（主要结局指标）作用相当［ 11 ］。在一项中国开展的多中心、随机、对照、双盲Ⅲ期临床试验（Sight研究）中，分别采用阿柏西普3+每8周方案（2 mg/次）和PDT治疗继发于AMD的经典为主型CNV共52周，平均视力前者提升15.2个字母，后者提升8.9个字母，阿柏西普在改善视力方面的疗效优于PDT ［ 93 ］。
［推荐意见3］
单克隆抗体类或融合蛋白类抗VEGF药物均可有效治疗新生血管性AMD。
2.抗VEGF治疗方案：抗VEGF药物玻璃体腔注射给药是新生血管性AMD的一线治疗方法，大量临床试验结果证实抗VEGF药物能够有效改善新生血管性AMD患者的视功能，但是在临床实践中，由于患者依从性欠佳、给药方案不同、治疗不足等原因，新生血管性AMD患者抗VEGF治疗后视功能改善情况往往不如临床试验结果。因此，选择合适的抗VEGF治疗方案，对于增强患者依从性，提高治疗的可执行性，改善抗VEGF治疗效果，维持患者远期视力获益具有重要意义。
以往临床试验中所涉及的抗VEGF治疗方案主要包括两大类：（1）固定玻璃体腔注射给药间隔时间，包括每月注射给药1次（每月或每4周）方案；初始3个月每月注射给药1次后，每8周注射给药1次（3+每8周）方案；初始3个月每月注射给药1次后，每3个月注射给药1次（3+每3个月）方案。（2）个体化玻璃体腔注射给药，包括初始3个月每月注射给药1次后PRN（3+PRN）方案，初始3个月每月注射给药1次后T&E（3+T&E）方案。
3+PRN方案和3+T&E方案均需要评估疾病的活动性。新生血管性AMD疾病活动性的判断是基于患者视功能和黄斑解剖结构变化，如黄斑区新的出血、出现IRF或SRF、患者视力下降5个字母以上等［ 92 ， 94 , 95 , 96 , 97 ］。3+PRN方案是在疾病再次出现活动性时给予抗VEGF治疗，而疾病无活动性时仅每月随访观察疾病状态。3+T&E方案是在每次随访时均给予抗VEGF治疗，疾病活动性用于决定玻璃体腔注射给药的间隔时间，若疾病无活动性则延长注射给药间隔时间，若疾病出现活动性则缩短注射给药间隔时间。临床试验中T&E的注射给药间隔时间多采用每次延长或缩短2周，直到最长注射给药间隔时间为12周［ 98 ］。部分临床试验中T&E的间隔时间采用每次延长或缩短4周，可将最长间隔时间延长至16周，以期减轻患者的治疗负担［ 99 ］。
在一项多中心、单盲、随机对照比较雷珠单克隆抗体与贝伐单克隆抗体采用每4周方案或3+PRN方案治疗新生血管性AMD的临床试验（Catt研究）中，采用雷珠单克隆抗体（0.5 mg/次）按3+PRN方案治疗1年，视力改善程度与雷珠单克隆抗体（0.5 mg/次）每4周方案无显著差异（提高6.8个字母与8.5个字母）［ 100 ］。另一项长达8年的临床试验结果证实，3+PRN方案能够使50%新生血管性AMD患者视力稳定或提高［ 101 ］。真实世界研究结果同样证实，3+PRN方案和其他非固定给药方案均可使50%~60%新生血管性AMD患者的视力保持稳定［ 102 , 103 , 104 ］。
几项前瞻性、多中心、随机对照比较雷珠单克隆抗体每4周方案与3+T&E方案治疗新生血管性AMD的临床试验（Trex、Trend和Cantreat研究）结果证实，两方案治疗后患者视力获益无显著差异，而后者注射给药次数则显著少于前者［ 95 , 96 , 97 ］。
康柏西普在其注册的研究中探索了玻璃体腔注射给药固定间隔时间方案和个体化PRN方案。在Phoenix研究中，采用康柏西普（0.5 mg/次）3+每3个月方案治疗12个月，BCVA较基线平均提高9.98个字母，CRT较基线平均降低99.63 μm。在Aurora研究中，康柏西普0.5 mg 3+PRN组在治疗12个月时BCVA较基线平均提高14.31个字母，CRT较基线平均降低119.8 μm。康柏西普3+每3个月方案和3+PRN方案可有效改善新生血管性AMD患者的视功能，并恢复眼部解剖结构［ 10 ， 92 ］。
在一项使用阿柏西普治疗新生血管性AMD的Ⅳ期临床试验（Altair研究）中，采用2种3+T&E方案，即玻璃体腔注射给药间隔时间每次延长或缩短2周（2周组）和玻璃体腔注射给药间隔时间每次延长或缩短4周（4周组），治疗52周后发现2周组和4周组患者的视功能和眼部解剖结构均得到明显改善，且效果维持至96周。96周时玻璃体腔注射给药间隔时间56.9%和60.2%患者可延长至12周及以上，41.5%和46.3%患者可延长至16周［ 99 ］。
［推荐意见4］
抗VEGF药物玻璃体腔注射给药是新生血管性AMD的一线治疗方法。抗VEGF药物玻璃体腔注射给药可采用不同方案。根据目前循证医学证据［ 105 , 106 , 107 , 108 , 109 , 110 , 111 , 112 , 113 ］，无论是单克隆抗体还是融合蛋白类抗VEGF药物，与3+PRN方案比较，3+T&E方案具有一定程度获益（2C）。
［推荐说明］
针对比较新生血管性AMD抗VEGF个性化治疗方案，采用循证医学方法共检索到5 022篇文献，指南共识专家组补充1篇文献，最终纳入系统评价1项，临床试验9项。基于循证医学证据，综合分析结果显示，与3+PRN方案比较，3+T&E方案在治疗1和2年时，BCVA较基线提高的平均值略高，注射给药次数平均增加2.79针（1年）和2.8针（2年）。3+T&E方案较3+PRN方案注射给药次数多2~3针，注射费用有一定增加，但在长期视力和形态学指标方面可表现出一定程度获益。在新生血管性AMD抗VEGF治疗中，相较于3+PRN方案，有条件推荐3+T&E方案。鉴于不同抗VEGF药物的推荐玻璃体腔注射给药最长间隔时间不同，采用3+T&E方案时须考虑合适的随访间隔时间。
3.新生血管性AMD抗VEGF药物初始3个月每月玻璃体腔注射给药1次（负载治疗）后无应答的处理建议：在临床实践中，并非所有新生血管性AMD对抗VEGF治疗反应良好，研究结果显示，30%患者治疗后无应答或疗效欠佳，视功能改善有限［ 114 ］。目前，对新生血管性AMD抗VEGF治疗应答的定义和分类尚未达成共识［ 115 ］。一般认为，积液量（IRF、SRF和CRT）或出血量与基线相比增加，和（或）BCVA与基线或治疗后最高BCVA相比丢失字母数>5个，为新生血管性AMD抗VEGF治疗无应答［ 116 ］。
［推荐意见5］
对一种抗VEGF药物的治疗应答不佳，可考虑更换其他抗VEGF药物。基于目前的循证医学证据［ 117 , 118 , 119 , 120 , 121 , 122 , 123 , 124 ］，更换不同抗VEGF药物进行治疗，无明显获益也无明显风险。在临床实践中，针对抗VEGF三针负载治疗后无应答的新生血管性AMD，由临床医师综合考虑决定下一步治疗方案（2D）［ 117 ］。
［推荐说明］
采用循证医学方法共检索到5 452篇文献，最终纳入系统评价1项，临床试验8项（1项为RCT［ 117 ］、7项为观察性研究［ 118 , 119 , 120 , 121 , 122 , 123 , 124 ］）。其中，RCT结果显示，更换不同抗VEGF药物治疗的患者BCVA较基线平均降低2.0个字母，继续维持原抗VEGF药物治疗的患者BCVA较基线平均提高0.5个字母（B），注射次数无明显差异（C）；5项观察性研究结果表明［ 119 , 120 , 121 , 122 , 123 ］，更换不同抗VEGF药物的患者BCVA较基线平均增加了0.26个字母（D）。对于抗VEGF三针负载治疗无应答的新生血管性AMD，更换不同抗VEGF药物后无明显获益，但也无明显风险。
4.新生血管性AMD持续性PED的处理建议：新生血管性AMD多伴有PED，PED被认为是新生血管性AMD严重程度、疾病进展以及对治疗抵抗的潜在标志。在临床实践中，新生血管性AMD抗VEGF治疗后，SRF、IRF往往相对易吸收，而PED的解剖结构改善往往相对有限。对于正在进行抗VEGF治疗的新生血管性AMD，若SRF、IRF等疾病活动性指标得到缓解，但存在持续性PED，是继续抗VEGF治疗还是停止治疗观察，是临床医师面临的问题。
［推荐意见6］
关于新生血管性AMD持续性PED目前仅有继续抗VEGF治疗的相关证据，在解剖学相关结局（如PED高度）方面有所改善，但不能排除是否为自然病程所致结果，且视力无明显获益（D）。因此，目前证据尚不能解决临床实践中存在的问题，还需要进行高质量研究，暂无法形成推荐意见［ 125 , 126 , 127 , 128 , 129 , 130 , 131 ］。
［推荐说明］
循证医学方法共检索到5 543篇文献，指南共识专家组补充7篇文献，最终纳入观察性研究7项［ 125 ， 127 , 128 , 129 , 130 , 131 , 132 ］。研究结果显示，对于持续性PED，继续抗VEGF治疗1年，PED高度较基线平均降低45.89 μm（D）［ 125 ， 129 , 130 , 131 , 132 ］，BCVA较基线平均降低1个字母（D）［ 125 ， 129 , 130 ， 132 ］。现有文献中未见关键亚型PCV的相关证据。
5.新生血管性AMD非渗出性MNV的处理建议：近年来，随着OCTA的广泛应用，在AMD患者，尤其一只眼为进展期AMD患者的对侧眼中，常检测出黄斑区异常的新生血管血流信号，但此时患者尚无明显症状。针对这种OCTA发现MNV血流信号，但OCT显示不伴有积液（SRF和IRF）的非渗出性MNV，是否需要立即采用抗VEGF治疗是临床医师面临的问题。
［推荐意见7］
当OCT或OCTA发现新生血管性AMD非渗出性MNV时，建议密切观察（2D）。一旦发现新生血管具有活动性，出现积液、渗出或出血等，应及时采用抗VEGF治疗。
［推荐说明］
采用循证医学方法共检索到934篇文献，指南共识专家组补充11篇文献，最终纳入观察性研究6项［ 133 , 134 , 135 , 136 , 137 , 138 ］。由新生血管性AMD非渗出性MNV发展为渗出性MNV的比例在1年内为25%，在2年内为31%。由此可见，新生血管性AMD非渗出性MNV在短期内发展为渗出性MNV且患者出现明显视力下降的风险高，应建议患者注意视力变化并密切随访，一旦MNV出现活动性，则应采用抗VEGF治疗［ 133 , 134 , 135 , 136 , 137 ， 139 , 140 , 141 , 142 , 143 , 144 , 145 ］。
（三）新生血管性AMD的激光治疗
1.视网膜激光光凝术：对于位于黄斑中心凹外的MNV，视网膜激光光凝术是可用的治疗方法之一。对于边界清晰的黄斑中心凹外MNV病灶，视网膜激光光凝术可防止2年内严重视力下降，但是约50%患者持续存在MNV病灶或复发。黄斑中心凹外MNV视网膜激光光凝术后5年，48%患眼视力下降30个字母及以上［ 146 , 147 ］。以往采用抗VEGF药物治疗新生血管性AMD的临床试验均针对黄斑中心凹下或中心凹旁MNV，未纳入黄斑中心凹外MNV，因此缺少针对黄斑中心凹外MNV抗VEGF治疗的循证医学证据。目前针对MNV位于黄斑中心凹外的新生血管性AMD，抗VEGF治疗或视网膜激光光凝术均是可采用的治疗方法。
2.PDT：既往研究结果证实，对于新生血管性AMD，抗VEGF治疗在改善视力和恢复解剖结构方面优于PDT［ 90 ， 93 ］。对于新生血管性AMD中PCV亚型，可考虑行单纯抗VEGF治疗或抗VEGF治疗联合PDT（在患者无禁忌证和PDT可使用的情况下）。单纯抗VEGF治疗可有效改善PCV患者视功能，抗VEGF治疗联合PDT可减少抗VEGF治疗的次数［ 33 ， 148 , 149 , 150 , 151 , 152 ］。
八、AMD的随访
（一）检查
调查病史和进行相关影像学检查是AMD随访的主要内容。随访病史应考虑以下几点：（1）症状，如视力下降和视物变形；（2）摄入的药物和营养补充剂；（3）疾病史，尤其眼科疾病史；（4）社会史，如吸烟等［ 40 ］。
随访应检查BCVA，并行Amsler方格表和眼底镜检查。根据临床发现和医师的判断进行OCT、OCTA和FFA或ICGA等后续检查，有助于检测疾病的活动性并监测疾病的进展。初始治疗和抗VEGF治疗应约每隔4周进行1次随访或根据给药方案决定［ 9 ， 153 ］。告知患者治疗后若出现严重眼痛、眼红或视力下降等，应立即就诊，重新进行检查。
［推荐意见8］
AMD属于慢性疾病，需要长期观察和随访。鉴于FFA和ICGA为有创检查，不适宜多次反复使用。对于新生血管性AMD，考虑到OCTA检查在不同级别医院中的可行性可能存在差别，建议使用OCT联合OCTA进行随访观察［ 7 , 8 ， 66 ， 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 ， 154 , 155 ］。
（二）对侧眼
1.对侧眼无MNV病灶：对于一只眼为新生血管性AMD而对侧眼无MNV的患者，对侧眼发展为进展期AMD的风险较高［ 156 ］。服用AREDS或AREDS2中的营养补充剂，10年内风险可降低36%［ 153 ］。告知患者即使在无症状的情况下，仍需监测视力并定期随访，在出现任何新的或明显的视觉症状时更应如此。具有极高风险的患者（如一只眼为进展期AMD，对侧眼存在大量玻璃膜疣）可增加检查频次（每6~12个月1次），以在可治疗阶段发现无症状MNV。同时，提示患者定期进行自我测试。此外，OCT和OCTA有助于评估高危对侧眼。
2.对侧眼有MNV病灶：对于一只眼已发展为进展期AMD的患者，若对侧眼发现非渗出性MNV，则对侧眼发展为渗出性MNV的可能性增大［ 5 ， 136 ］，尤其在第1年内，MNV面积每月可增长20%，更应注意转化为渗出性MNV［ 136 ］。此外，OCT和OCTA检查若发现黄斑区视网膜厚度增加、PED的宽度和高度增加、MNV面积增大以及有分支模式和病灶旁出现低密度晕，均预示非渗出性MNV可能向渗出性MNV转变，应密切关注，必要时及时给予治疗，避免视功能发生不可逆性损伤［ 157 ］。
九、总结
本指南是我国第1部严格遵循WHO指南制订规范和国际指南标准制订的基于循证医学证据的AMD诊断和治疗临床实践指南。指南指导委员会和指南共识专家组通过广泛调研和征集意见，确定了与AMD诊疗相关的8个临床关键问题。通过全面的文献检索和研究证据分析，结合患者的价值观和偏好，并充分考虑我国的国情和基层卫生医疗资源的可及性，最终形成针对AMD诊断和治疗的推荐意见，并对推荐意见进行了详细的解释和说明。本指南更新了对AMD病理生理及分型等的认识，涵盖了眼底影像学、治疗药物及其给药方案方面的最新进展，对于我国AMD的诊断、治疗和预防具有重要的指导意义。同时，指南工作组提示，眼科及相关领域的临床医师在使用本指南时，应接受相关培训，并结合当地的医疗条件和患者个体化因素具体分析和综合判断。
本指南由中华医学会眼科学分会眼底病学组、中国医师协会眼科医师分会眼底病学组与国家眼部疾病临床医学研究中心共同承担制订工作，由指南工作组分工完成。欢迎对本指南存在的不足提出宝贵的建议和意见，使得本指南能够不断更新和完善。
形成指南意见的专家组成员：（#示中华医学会眼科学分会眼底病学组委员，*示中国医师协会眼科医师分会眼底病学组委员）
指南指导委员会
首席临床专家：许迅#*（上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科，中华医学会眼科学分会眼底病学组组长，中国医师协会眼科医师分会眼底病学组组长）、黎晓新（北京大学人民医院眼科，现在厦门大学厦门眼科中心，中华医学会眼科学分会眼底病学组前任组长）
首席方法学专家：夏君（宁波诺丁汉GRADE中心）
刘堃*（上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科，执笔）
指南共识专家组（按姓氏拼音排序）
陈有信#*（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院眼科）、戴虹#*（北京医院眼科）、刘堃*（上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科）、吕林#*（中山大学中山眼科中心）、苏冠方#*（吉林大学第二医院眼科医院）、孙晓东#*（上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科）、唐罗生#*（中南大学湘雅二院眼科）、王雨生#*（解放军空军军医大学西京医院眼科）、魏文斌#*（首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心）、夏君（宁波诺丁汉GRADE中心）、徐格致#*（复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科）、杨培增（重庆医科大学附属第一医院眼科）、赵明威#*（北京大学人民医院眼科）、赵培泉#*（上海交通大学医学院附属新华医院眼科）
指南外审专家组（按姓氏拼音排序）
常青*（复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科）、陈蕾#（中国医科大学附属第一医院眼科）、陈松#*（天津眼科医院）、陈伟奇*（汕头大学·香港中文大学联合汕头国际眼科中心）、陈晓隆#*（中国医科大学盛京医院眼科）、崔彦#（山东大学齐鲁医院眼科）、方肖云#（浙江大学医学院附属第二医院眼科中心）、贺涛#（武汉大学人民医院眼科）、黄厚斌（解放军总医院眼科医学部）、姜春晖*（复旦大学眼耳鼻喉科医院眼科）、蒋沁*（南京医科大学眼科医院）、柯根杰#（安徽省立医院眼科）、李燕#*（昆明医科大学第一附属医院眼科）、李秋明#（郑州大学第一附属医院眼科）、李甦雁#（徐州市第一人民医院眼科）、李筱荣*（天津医科大学眼科医院）、梁建宏*（北京大学人民医院眼科）、梁小玲#（中山大学中山眼科中心 海南眼科医院）、刘静#（中国中医科学院望京医院眼科）、刘武*（首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心）、刘勇#（解放军陆军军医大学第一附属医院眼科）、刘庆淮*（南京医科大学第一附属医院眼科）、刘铁城#（解放军总医院眼科医学部）、刘晓玲*（温州医科大学附属眼视光医院）、刘早霞*（吉林大学第二医院眼科中心）、柳林*（上海交通大学医学院附属仁济医院眼科）、陆方*（四川大学华西医院眼科）、马翔#*（大连医科大学附属第一医院眼科）、曲进锋*（北京大学人民医院眼科）、佘海澄*（首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心）、沈丽君#*（温州医科大学附属眼视光医院）、沈玺*（上海交通大学医学院附属瑞金医院眼科）、宋艳萍#*（解放军中部战区总医院眼科）、宋宗明#（河南省立眼科医院）、孙大卫#（哈尔滨医科大学附属第二医院眼科）、孙旭芳*（华中科技大学同济医学院附属同济医院眼科）、万光明*（郑州大学第一附属医院眼科）、王方*（同济大学附属第十人民医院眼科）、王鲜#（贵州医科大学附属医院眼科）、王兴荣#（山东中医药大学附属眼科医院）、王艳玲*（首都医科大学附属北京友谊医院眼科）、魏勇*（温州医科大学附属眼视光医院）、文峰*（中山大学中山眼科中心）、肖云*（解放军第四七四医院眼科）、徐国兴#（福建医科大学附属第一医院眼科）、徐海峰#*（山东第一医科大学附属眼科研究所）、俞素勤*（上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科）、喻晓兵*（北京医院眼科）、于旭辉#（哈尔滨医科大学附属第一医院眼科）、袁容娣#（解放军陆军军医大学第二附属医院眼科）、张风*（首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心）、张明#*（四川大学华西医院眼科）、张国明*（深圳市眼科医院）、张红兵*（西北大学第一附属医院眼科）、张美霞*（四川大学华西医院眼科）、张少冲*（深圳市眼科医院）、张喜梅*（山西省眼科医院）、张新媛#（首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心）、张学东#（重庆医科大学第一附属医院眼科）、赵博军*（山东第一医科大学附属省立医院眼科）、周琼*（南昌大学第一附属医院眼科）、朱丹#（内蒙古医科大学附属医院眼科）
指南学术秘书组
苏莉（上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科，辅助执笔）、陈翀（上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科）、杨晓璐（上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科）、沈胤忱（上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科）
指南证据评价组
齐方（上海道田循证科技有限公司）、苏莉（上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科）、陈翀（上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科，辅助执笔）、杨晓璐（上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科）、沈胤忱（上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科）、张阳（上海道田循证科技有限公司）、刘昭远（上海道田循证科技有限公司）、张文洁（上海道田循证科技有限公司）
