中国人以白为美，白皙的肌肤是许多女性终生追逐的目标，曲酸、熊果素、维生素C、甘草酸等主要通过抑制酪氨酸酶[1] 以达到美白效果，但是有致畸等副作用，如何安全有效地解决肤色暗沉问题仍是目前的热点。口服氨甲环酸治疗黄褐斑、改善肤色的历史已有30余年，其效果明确，但是有胃肠道不适、月经减少等副反应[2] 。Ebrahimi等[3]对50名黄褐斑患者实施了一个为期12周的双盲半脸试验，患者一侧脸局部应用3%的氨甲环酸，另一侧脸局部应用3%对苯二酚+0.01%地塞米松溶液；结果显示应用3%对苯二酚+0.01%地塞米松溶液的副作用与应用3%的氨甲环酸相比非常显著（P=0.01），故认为局部应用氨甲环酸是有效而安全的治疗方法。
近年来，纳米微针成为新兴的皮肤促渗技术，有研究表明[4] 纳米微针可短时间内在皮肤表面形成给药通道，且该通道20min左右即自然闭合，皮肤恢复连续完整性。本研究中，笔者对60名健康志愿者使用纳米微针导入0.5%氨甲环酸溶液改善肤色暗沉问题，取得了良好效果，现报道如下。
1 资料和方法
1.1 受试者资料：本研究共招募60名女性健康志愿者，皮肤类型Fitzpatrick III～IV型，年龄30～51岁。纳入标准：①了解本研究目的及方法，并自愿参加；②面部未接受过微针治疗；③平素体健，无传染性疾病、血液系统疾病、精神疾病、皮肤肿瘤；④无皮肤过敏史；⑤不在妊娠或哺乳期内；⑥无吸烟、饮酒等不良嗜好。每位志愿者试验前均签署参与试验知情同意书，该项研究经由南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准。
1.2 仪器及材料：纳米微针：本研究采用3DL-Z型纳米微针，它由一个微针阵列芯片粘贴于塑料水晶头上组成，由苏州纳通生物纳米技术有限公司提供。芯片长（5.0±2.5）mm，宽（5.0±2.5）mm，厚0.3mm，点阵数量（100±25）个；阵列高度0.15mm；锥度（40±3）°，批号：251022-2。纳晶促渗仪（SPE-10，苏州纳通生物纳米技术有限公司），德国CK多功能皮肤测试仪。0.5%氨甲环酸溶液（通用名：氨甲环酸氯化钠注射液，商品名：捷凝，规格：100ml，氨甲环酸0.5g与氯化钠0.85g，国药准字 H20020442，由长春天诚药业有限公司提供）。
1.3 治疗方法：60名受试者随机分为生理盐水组和0.5%氨甲环酸溶液组，每组30名。清洁面部并自然风干后，生理盐水组受试者全脸皮肤持续湿敷生理盐水，然后使用电动纳晶促渗仪垂直接触皮肤表面并逐点电动点刺，每点作用1s，然后旁移一个芯片的宽度进行下一点点刺，依此方法完成全脸导入，每次治疗重复3次；0.5%氨甲环酸溶液组受试者以同样的方法全脸导入0.5%氨甲环酸溶液。两组受试者皆每周接受一次治疗，共治疗2个月，治疗期间受试者可常规使用保湿类护肤品及防晒霜，但不能接受其他面部美容治疗及服用美容相关药物或保健品；每周每组受试者接受治疗前后都用数码相机拍摄照片并检测经皮水分丢失（trans-epidermal water loss，TEWL）、角质层含水量、红斑量、黑素及皮肤弹性；通过皮肤状态问卷调查受试者满意度及不良反应。
1.4 皮肤测试：测试室内无阳光直射，无风，控制室温22℃左右、湿度50%～60%。每名受试者清洁面部后不使用任何化妆品，在测试前30min进入房间内静坐待测。先使用数码相机拍摄原始图片，再使用德国CK多功能皮肤测试仪的水分流失测试探头、水分测试探头、黑色素和血红素测试探头、弹性纤维组织测试探头检测TEWL、角质层含水量、红斑量、黑素及皮肤弹性。测试时保持仪器探头垂直作用于皮肤，且选取面部四处固定位置，每次待数值稳定后读数，取平均值做统计分析；避免头发及其他物品覆盖，接触待测部位。
1.5 疗效评定标准：①主观评定：请受试者对治疗前及最后一次治疗后皮肤状态打分。肤色及光泽度评分由1分至5分，非常不满意=1分、不满意=2分、一般=3分、满意=4分、非常满意=5分，满分10分，主观评分越高，即对皮肤状态越满意；②客观评定：德国CK多功能皮肤测试仪指标，比较治疗前及最后一次治疗后的数值改变。
1.6 统计学分析：使用SPSS软件17.0版本，检测数据均以x¯±s 表示，采用t检验，P＜0.05被认为具有统计学意义。
2 结果
2.1 MC760数字皮肤分析仪检测结果
2.1.1 TEWL、角质层含水量、红斑量、皮肤弹性：见表1。两组志愿者在治疗前测皮肤的经皮水分丢失、角质层含水量、红斑指数、弹性指数，皆无统计学差异，即具有可比性；经针长0.15mm的纳米微针处理，生理盐水组在最后一次治疗后72h测经皮水分丢失、角质层含水量、红斑指数、弹性指数与0.5%氨甲环酸溶液组最后一次治疗后72h的结果无统计学差异。
2.1.2 黑素值：见表2。两组志愿者在治疗前测皮肤的黑素值无统计学差异，具有可比性。经针长0.15mm的纳米微针处理，生理盐水组每一次治疗后测得的黑素值与初次治疗前测得的值皆无统计学差异；0.5%氨甲环酸溶液组前两次治疗后的黑素值与初次治疗前测得的黑素值无统计学差异，第3次治疗后测得的黑素值皆与初次治疗前的黑素值有显著差异（P＜0.05）。
2 . 2 满意度调查结果：生理盐水组志愿者及0 . 5 %氨甲环酸溶液组志愿者对治疗前的皮肤状态打分分别为（4.500±1.503）分、（4.713±1.361）分，无统计学差异，即具有可比性。生理盐水组志愿者对治疗后皮肤状态打分为（5.012±1.427）分，与治疗前相比无统计学差异；0.5%氨甲环酸溶液组对治疗后皮肤状态打分为（7.900±1.029）分，与治疗前相比有显著性差异（P＜0.05）。典型病例见图1。
2.3 不良反应：所有参与研究的志愿者均未出现感染、红斑、水肿等不良反应。
2.4 随访：见表3。治疗后1个月和2个月时复测TEWL、角质层含水量、红斑量、黑素及皮肤弹性。结果显示两组志愿者治疗后1个月和2个月时的TEWL、角质层含水量、红斑量及皮肤弹性皆与治疗前无统计学差异；生理盐水组志愿者治疗后1个月和2个月时的黑素值皆与治疗前无统计学差异；0.5%氨甲环酸溶液组治疗后1个月的黑素值与初次治疗前的黑素值有显著差异（P＜0.05），治疗后2个月的黑素值与初次治疗前测得的黑素值无统计学差异。
3 讨论
肤色暗沉是各种因素导致的肌肤颜色发黄、没有光泽，除了衰老，坏境污染、不良生活习惯、精神压力等都会导致肤色暗沉[5] 。皮肤美白外用方法从20世纪的含汞制剂到21世纪初的氢醌，效果明显但是有肾毒性及致癌可能，如何寻求一种安全有效的美白方法是人们一直研究的方向。
自1979年日本医生首先发现了口服氨甲环酸片具有治疗黄褐斑的作用，人们对于氨甲环酸的作用机理做了很多研究。目前认为氨甲环酸是一种安全的不增加凝血酶原活性的抗纤溶止血药物，它是赖氨酸的合成衍生物，其化学结构和酪氨酸部分相似，能阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点，从而发挥抗纤维蛋白溶解作用；同时它能抑制纤溶酶原刺激花生四烯酸的合成，花生四烯酸一方面其代谢产物前列腺素能刺激黑素合成，另一方面其能直接促进纤溶酶生成能够促进黑素合成的黑素细胞刺激素。Kim等[6]发现应用过氨甲环酸的黑素细胞表现出黑素含量的减少及酪氨酸酶活性的降低，氨甲环酸还能减少酪氨酸酶、TRP-1及TRP-2蛋白质水平，这种黑素原生成的抑制效果与细胞外信号调节激酶信号通路有关。虽然目前氨甲环酸治疗黄褐斑的原理还不能完全确定，但是就治疗效果来说是毋庸置疑的。同理可推，氨甲环酸对于肤色暗黄也有治疗效果。
微针在皮肤角质层造成很多孔道，暂时减弱皮肤屏障功能，使得药物渗透更快。微针透皮给药集合了皮下注射与透皮贴片释药双重效果，此外，还具有方便、快速、无痛等优点。上个世纪90年代，Henry等[7] 第一次报道了实心硅微针阵列芯片用于药物经皮释放后，出现了很多微针导入药物的研究。有研究表明，它的积极作用包括可以作为抗原传递系统，还是一种可以增强水溶性药物透皮作用的物理方法[8-9] 。本次研究使用的纳晶微针较传统微针皮肤屏障功能恢复更快，对皮肤的刺激性更小，更适合用于透皮给药。
本研究观察了经纳米微针导入0.5%氨甲环酸溶液对中国女性面部皮肤暗沉的疗效及安全性。结果显示：经纳米微针处理后72h皮肤的经皮水分丢失、角质层含水量、红斑指数、弹性指数与治疗前比无统计学差异；经纳米微针导入0.5%氨甲环酸溶液，自第3次治疗后起测得的黑素值皆与初次治疗前的黑素值有显著差异（P＜0.05）；经纳米微针导入0.5%氨甲环酸溶液，志愿者对治疗后皮肤状态的满意度评分与治疗前相比有显著差异（P＜0.05）；所有参与研究的志愿者均未出现感染、红斑、水肿等不良反应。观察发现，经纳米微针导入0.5%氨甲环酸溶液自第3次治疗后明显有效，这可能与表皮基底层产生的色素需要大约1个月的时间随着角化而出现脱落有关[10] ，也可能与氨甲环酸剂量累积有关，此后需要更深入的研究以进一步探明。口服氨甲环酸一般需坚持至少6个月，结合笔者的研究来看，经纳米微针导入0.5%氨甲环酸溶液改善皮肤暗沉需要3～6个月的疗程。
综上所述，经纳米微针导入0.5%氨甲环酸溶液对于改善中国女性面部皮肤暗沉是安全有效的，此方法对于皮肤屏障的破坏是可以恢复的，治疗期间皮肤黑素值明显降低，且未发现不良反应。
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[3]Ebrahimi B, Naeini FF. Topical tranexamic acid as a promising treatment for melasma[J]. J Res Med Sci,2014,19(8):753-757.
[4]尹璐,王恩波,富彦财,等.纳晶微针的促渗透作用及安全性实验研究[J].临床军医杂志,2015,43(4):339-341.
[5]谷建梅,徐姣.皮肤衰老中肤色暗黄的形成机制与对策[J].中国美容医学,2011,20(12): 2002-2004.
[6]Kim MS, Bang SH, Kim JH, et al. Tranexamic Acid Diminishes Laser Induced Melanogenesis[J]. Ann Dermatol,2015,27(3):250-256.
[7] Henry S, Mcallister DV, Allen MG, et al. Microfabricated microneedles: A novel approach to transdermal drug delivery[J].J Pharm Sci,1999,88(9):948.
[8]Takeuchi A, Nomoto Y, Watanabe M, et al. Application of microneedles to skin induces activation of epidermal Langerhans cells and dermal dendritic cells in mice[J]. Biol Pharm Bull, 2016,20:552-553.
[9] Qiu Y, Li C, Zhang S, et al. Systemic delivery of artemether by dissolving microneedles[J]. Int J Pharm,2016, 508(1-2):1-9.
[10]林燕.氨甲环酸治疗黄褐斑作用研究[J].医学美学美容(中旬刊),2014,(6): 227.
本文献转载于中国美容医学2016年9月第25卷第9期，不代表本网站赞同其观点和对其真实性负责，我们主要用于阅读分享，非商业用途，如若侵权，请告知删除。
