皮肤是人体最大的器官和最重要的天然屏障，起着机械屏障、感知外界刺激以及调节体温、免疫与内分泌等功能与作用,创伤、烧伤及糖尿病等多种病因导致的皮肤创面是临床常见病症之一。由于皮肤完整性或结构遭到破坏,患者不但外观受损严重,而且面临极大的感染及体液丢失等风险。根据世界卫生组织统计,全世界每年约有1100万人遭受严重烧伤,且其中约30万人因此丧生”。进入21世纪以来,随着我国国民生活方式的转变以及老龄化社会的到来,由糖尿病、血管性疾病、压力性损伤等因素导致的皮肤慢性创面占比正逐年增高,不但让患者遭受巨大的身心痛苦,而且给社会带来沉重的经济负担2。美国的统计数据显示3%的老年人被皮肤慢性创面问题困扰,且预计到2027年创面治疗所需直接医疗费用将达到187亿美元每年[3]。皮肤创面由于微环境中存在细菌生物膜形成、血管化受阻、炎症反应过度等不利因素而迁延不愈,治疗难度大、费用高; [3-4]。因此,如何快速、高质量促进皮肤创面愈合将是未来亟须解决的重大课题。
      目前的观点认为,创面愈合通常可分为4个阶段:凝血期、炎症期、增殖期及组织重塑期[5。这些阶段相互交织且相互影响,呈现出动态变化的修复进程,需要多种细胞及分子参与其中。创面由于本身的皮肤屏障及调节作用丧失,其愈合过程易受到各种外部因素，如细菌负荷、湿度、温度、pH等的干扰,并最终愈合延迟甚至停滞。医用创面覆盖材料可以暂时替代皮肤屏障的功能,保护创面并维持其愈合的生理进程,是创面治疗行之有效的重要手段。早期的覆盖材料以纱布、棉垫、绷带等为主,这类材料虽然能起到一定创面保护的作用,但是并不能促进创面修复,而且功能单一,难以满足不同类型创面的需求。近年来,随着生物医学与材料科学、化学、物理学等学科的交叉融合,特别是纳米技术的不断发展,新型医用功能材料的研制取得了突飞猛进的进展。应用功能材料不仅可以重建皮肤的屏障功能,更重要的是能够主动地调控创面微环境,清除病原微生物,促进血管化等进而调控、加速创面愈合进程。因此,新型功能材料在创面修复领域具有良好的应用前景。近年来,包括笔者课题组在内的许多学者聚焦于促进皮肤创面快速高质量修复的先进功能材料的研发,取得了一些成果,本文就国内外应用功能材料促进创面修复的新近相关研究进展作一介绍。

1创面止血类功能材料
      出血是皮肤损伤即刻最需及时处理的事项,也是创伤现场死亡最主要的原因之一,快速确切止血是皮肤创面早期救治的重要目标。除包扎等物理性方法、药物等化学性方法外,止血材料如壳聚糖、海藻酸盐、纤维蛋白类材料等常被用于皮肤创面止血,但这些材料止血效果有限，且无抗炎抗感染、促进创面愈合等作用。为此,人们研制了多种复合功能的止血材料,如Teng等[6)通过配位交联和共价交联制备了2种含糖多肽水凝胶,其组织黏附强度及微孔结构可以根据需要进行调节,进而可发挥更好的止血等生物学功能。该研究中的大鼠肝出血模型研究结果表明，相较于纤维蛋白胶,孔径为16~18 μm的2种水凝胶止血速度都明显更快(约14s),而且失血量更低(约6%)。将这2种止血水凝胶应用于大鼠全层皮肤缺损模型中,可以显著促进创面愈合。这项工作通过对水凝胶微观结构的调节,成功实现了快速止血和促进创面修复功能,揭示了这一微观结构与功能的相互关系,为研发新型止血功能材料提供了有益的参考。Guo等]受蛇毒血凝酶活性的启发,研发了一种可见光激发的止血生物黏合剂。该黏合剂将蛇毒血凝酶与伊红加入甲基丙烯酸修饰的明胶中,使其在可见光照射下迅速发生交联形成水凝胶,通过物理黏合、诱导血小板的聚.集与活化,以及促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白等机制，实现快速止血和创面封闭。该研究显示,在小鼠断尾模型及大鼠肝脏切口模型中,该生物黏合剂可将凝血时间从5~6min缩短为45s左右,出血量减少约80%。此外,该黏合剂对严重破损的腹主动脉也有良好的封堵效果。由于操作简便、止血确切,这项工作成果在重大灾难、车祸等紧急情况下可以有巨大的应用潜力。

2抗菌类功能材料
2.1含 银抗菌材料

      皮肤屏障被破坏后,环境中的各种病原微生物极易在创面定植,甚至形成侵袭性感染,所以感染防治是创面治疗的重点。银是一种古老的抗菌制剂,具有优良的广谱抗菌性能,早在19世纪中期就有将其应用于创面修复领域的报道[8。随着现代科技的发展以及细菌耐药情况的日趋加剧,环保、无毒、无耐药性的含银抗菌材料越来越受到人们的重视，目前已经成为临床上最主要的抗菌材料之一，许多国内外公司均有多种含银抗菌材料上市并在临床广泛使用。特别是近年来随着纳米技术在生物医学领域的引入,新型纳米银抗菌材料不断涌现,其在创面修复中的应用受到了学者的青睐。Liu等[9)通过仿生贻贝的黏附特性,在电纺聚己内酯纳米纤维膜表面原位生成纳米银粒子制备了抗菌功能材料,其对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌及鲍曼不动杆菌均显示出良好的抗菌活性。该材料应用于小鼠皮肤感染创面模型中,可有效清除创面感染灶，促进创面再上皮化和肉芽组织生成，加速创面愈合。另一项研究,通过在多孔热塑聚氨酯膜表面原位生成纳米银粒子,制备出具有极佳机械性能及抗菌效能的功能材料，可长效稳定地释放银离子,有效杀灭创面感染常见的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),并能促进感染创面愈合[10]。随着研究的深入,纳米银对真核细胞的毒性越来越受到重视，其使用安全性也受到了一定质疑。基于银离子毒性具有浓度依赖性的认识,Liu等还设计了装载最低有效浓度(1 μg/mL)银离子的新型功能材料,该材料将银离子装载到乙二醇壳聚糖修饰的金纳米棒表面,其在酸性(pH=6.3)感染环境中可以实现表面电位反转而靶向贴附于细菌表面并原位释放银离子杀菌。同时,该研究结合金纳米棒的光热杀菌效应显示出该材料的高效协同杀菌作用,并在小鼠皮下脓肿模型中有效促进创面愈合,体外体内实验研究均证明该材料具有良好的生物安全性。因此，尽管银制剂的生物安全性值得高度警惕,但是在银离子有效作用浓度远低于毒性浓度的条件下,含银功能材料仍不失为防治创面感染的重要工具。

2.2含抗菌肽功能材料

      抗菌肽是一种天然免疫防御物质,因具有广谱抗菌活性及良好生物相容性,近年来在耐药菌感染防治方面得到了广泛关注。抗菌肽的杀菌机制尚未被完全阐明,普遍观点认为其主要通过静电作用靶向结合至细菌表面,进而破坏细菌的细胞膜导致细菌死亡。值得注意的是,抗菌肽还具有提高免疫力、促进创面愈合等生物学活性,所以在创面修复领域有良好的应用前景[12-13。Liu等[13)通过在聚多巴胺修饰的天然鸡蛋膜纤维网状支架上,先后组装透明质酸及抗菌肽KR-12,制备了一种生物相容性良好的功能材料。该材料对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌以及MRSA都具有优良的杀灭作用，同时可以促进KC增殖。该研究的体内动物实验研究结果表明,复合抗菌肽KR-12材料能有效防止小鼠创面感染,并显著促进创面再上皮化，加速创面愈合。Wang等([4)通过将多聚赖氨酸装载到氧化透明质酸中制备水凝胶材料,该材料具有良好的抗菌性能和生物相容性,且可以促进糖尿病小鼠创面再上皮化及肉芽组织生成，加速创面愈合。因此,复合抗菌肽功能材料在创面治疗中具有很好的应用前景。

2.3含石墨烯及其衍生物功能材料

      石墨烯是一种碳基二维晶格材料,比表面积大，可与微生物充分接触而具有良好的抗菌性能[15。石墨烯及其衍生物由于具有独特的物理、化学、生物学特性成为近年来人们关注的焦点。基于石墨烯及其衍生物特性研制的功能材料已在创面修复领域引起研究者的极大兴趣,Yang等1[16)利用石墨烯特有的二维结构,高效装载铜离子，再结合到壳聚糖和透明质酸复合支架材料表面,制备抗菌功能材料。该研究结果证实,该材料具有良好的广谱抗菌性能和生物相容性,并且能够促进小鼠感染创面愈合。石墨烯及其衍生物不仅本身具备良好抗菌性能，而且表面结构易于修饰及改性,其复合的功能材料在创面修复中有重要应用价值。Liu 等115制备了氧化石墨烯-季铵盐复合纳米材料,二者协同作用可机械破坏细菌的细胞膜并且诱导产生活性氧自由基,高效杀灭金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌。该研究显示,该材料在小鼠感染创面模型中显示出良好的杀菌效能,并最终促进创面愈合。体外及体内的生物相容性评价结果显示,该材料具有较好的生物安全性。除了本身具有抗菌性能，石墨烯还是一种良好的光热剂。基于这一特点,Qian等I7)利用乙二醇壳聚糖修饰羧基化石墨烯,使其在酸性微环境中具有电位反转的特性,其靶向迁移到感染部位并包裹细菌,在近红外光照射下产生热量并最终彻底杀灭细菌,有效消融小鼠皮下脓肿,最终促进创面愈合。

2.4含其他抗菌物质的功能材料

壳聚糖是甲壳素的重要衍生物,作为一种阳离子多糖,其具有良好的抗菌活性,在创面修复领域应用广泛。Gan等[18制备了基于季铵化壳聚糖和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的抗菌水凝胶。该研究显示,该水凝胶具有高效的体外体内杀菌效能,并且能促进大鼠全层皮肤缺损创面愈合。金纳米粒子具有良好的抗菌及抗氧化作用,Boomi等[19]利用印度铁苋提取物合成金纳米粒子并将其负载到棉垫中制备抗菌材料,该材料可以有效杀灭细菌,促进糖尿病小鼠感染创面的愈合,显示出其在慢性创面修复中的应用价值。鞣酸是一种良好的天然抗菌有机物,0rlowski等[20)在鞣酸表面修饰纳米银制备纳米复合材料,该材料可以有效杀灭铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌,同时还能促进人KC迁移,促进小鼠创面愈合。

3抗炎类功能材料

      皮肤损伤后即有炎症的发生发展,并可持续到创面愈合后的很长一段时期。炎症参与了创面修复的全过程,并在不同时期或阶段发挥着不同作用。如果炎症反应持续时间过长或程度过高,会阻碍皮肤创面愈合[21。如糖尿病、血管性疾病等导致的慢性创面常伴有持续性过度炎症反应,从而使皮肤创面愈合困难。此外,有研究表明,过度炎症反应与创面愈合后瘢痕增生在一定程度上成正相关[22]。因此,近年来开发应用于皮肤创面修复的抗炎类功能材料逐渐得到了学者们的重视。活性氧被认为是炎症反应过程中最重要的效应分子之一，Liu等[23)通过针对性地设计具有酶催化活性的铜基纳米酶,使其在极低浓度下可通过清除创面炎症反应产生的过多活性氧,维持创面局部氧化/抗氧化平衡,促进创面愈合。该研究中的体内动物实验证实,该纳米酶可以有效清除糖尿病小鼠全层皮肤缺损创面活性氧,并促进创面再上皮化及肉芽组织生成,最终加速创面愈合。近期,0u等[241将葛根素、阿魏酸、聚多巴胺这3种天然抗氧化物质加入聚乙二醇中制备成一种具有抗氧化作用的水凝胶。该水凝胶中的聚多巴胺可以将天然抗氧化药物长时间保留在凝胶网络中。该研究证实,在创面氧化应激条件下,该水凝胶可提高局部SOD和谷胱甘肽过氧化物酶的活性,降低活性氧及丙二醛水平,有效防止组织细胞损伤,进而促进创面愈合。

4促血管化类功能材料

      血管生成是创面愈合的关键步骤,血管生成受阻是形成慢性创面的重要原因之一。因此,如何促进创面血管化继而加速创面愈合始终是创面修复领域的重要研究方向之一。随着生物医学与材料科学的交叉融合,通过功能材料促进血管化的研究已经取得了不少可喜的成果。VEGF是最重要的促血管化因子之一,但如何将其富集于创面并持续稳定地发挥生物学活性是一个挑战。Wang等(21将VEGF表达质粒和抗菌肽LL37共同负载于金纳米粒子构成纳米复合物,以提高VEGF在细胞内的表达水平并增强材料的抗菌性能。该研究结果表明，该纳米复合物可以有效清除糖尿病小鼠感染创面感染灶,增加创面组织的VEGF分泌水平,促进创面血管化并加速创面愈合。近期,Lu等26将携带有VEGF表达质粒的活性工程乳酸菌加入肝素-泊洛沙姆水凝胶中,以提高VEGF在慢性创面微环境中的生物利用度和生物活性。该研究结果表明,该水凝胶可以通过乳酸菌原位产生的乳酸,促使巨噬细胞由M1型向M2型转化,调控糖尿病小鼠全层皮肤缺损创面免疫微环境,进而增强VEGF在局部刺激血管生成的作用并加快创面愈合进程。Li等[271将含铜生物活性玻璃、海藻酸钠及聚乙二醇组合制备了一种具有可注射及自愈合功能的水凝胶。该水凝胶在体外能显著提高内皮祖细胞的增殖及血管生成能力,在体内则能通过增加糖尿病小鼠全层皮肤缺损创面组织中低氧诱导因子1a及VEGF的表达和胶原基质的沉积,有效促进创面血管化,加速创面愈合。此外,应用细胞治疗可促进创面血管化也已得到学者的证实。Thomas等[28]利用等离子体聚合技术将丙烯酸单体修饰于硅胶贴片表面,再负载具有促血管化作用的人体周细胞。该研究证实，在小鼠全层皮肤缺损创面应用该细胞递送材料与直接在创面注射周细胞具有同样的促血管化功能，但是前者使用起来更加方便且易于被接受。因此，此类载周细胞功能材料可能在将来成为一种重要的创面治疗方法。

5调控创面微环境类功能材料

      创面微环境中物理因素如温度、湿度、电、磁等对创面愈合均具有不同程度的影响。1962年Winter-29]提出“湿性愈合”理论,近年来又有学者提出了“湿性平衡”理论[30]等,它们均在创面临床治疗中起到重要的指导作用。Xu等[3I设计了一种不同孔径的双层硅胶材料,其具有优良的孔隙率及水蒸气透过率,可以很好地维持创面湿性微环境。该研究结果表明,将该硅胶材料应用于小鼠全层皮肤缺损模型中，可以有效促进创面再上皮化以及血管化,加速创面愈合。创面微环境中ECM在细胞增殖、迁移、分化等生物学活动中发挥了重要作用,仿生ECM结构的功能材料可以增强细胞生物活性继而促进创面愈合。静电纺丝技术是近年来兴起的材料合成方法,通过该技术可制备出结构类似于天然ECM的功能材料,这种功能材料具有孔隙率高、比表面积大等特点，可通过促进细胞增殖、迁移等而加速创面愈合[32]。 Razzaq等1[3)利用静电纺丝技术合成了明胶-聚乙烯醇纤维薄膜,并负载了头孢拉定制备出仿生抗菌功能材料。该研究表明,该材料不仅显示出良好的抗菌性能,而且应用于糖尿病小鼠感染创面后可有效促进创面愈合。水凝胶材料由于天然具备三维立体结构也备受学者青睐。Lei等[4将谷氨酰胺转氨酶作为交联剂合成了仿生天然ECM的胶原蛋白-透明质酸-羧基化壳聚糖水凝胶材料,该材料具有特征性的三维多孔结构[孔径为(90.43+5.57)μm]及良好的机械性能[弹性模量为( 480.43+15.82)kPa,拉伸应变(55.23+2.43)%]。该研究中动物实验结果表明,相较于商品化的创面覆盖材料(DUO DERM),该水凝胶材料能显著加速兔深I度烧伤创面的愈合,在创面修复领域具有良好应用前景。因此,仿生ECM结构的功能材料研发对于创面修复具有重要意义。此外,组织工程化人工皮肤在调控创面微环境方面也可发挥重要作用，商品化的胶原蛋白类人工皮肤如Integra国、Biobrane等可以刺激创面组织细胞生长及血管化，进而提高自体移植皮片的存活率并加快创面愈合，在临床创面治疗中已取得了一定的效果[351。近期，美国食品药品监督管理局宣布批准新型组织工程化皮肤StrataGraft用于成人深I度烧伤创面的治疗。StrataGraft是一种主 要由小鼠胶原蛋白构成的双层人工皮肤,它的顶层和底层分别植入了人体KC和Fb,通过仿生人体皮肤的表皮层和真皮层结构可直接促进大部分创面组织自行修复而不需要自体皮片移植,有望为未来的临床创面治疗带来革命性的突破[5637)

6小结与展望

      本文系统总结了目前应用功能材料促进创面修复方面的研究进展。相信随着生物医学、现代材料科学等的发展与交叉融合,将研发出更多可满足临床特定需求的新型功能材料,为创面治疗提供新方法和新手段,并推动创面修复水平的提高。结合我国当前创面治疗及研究的现状,未来功能材料在创面修复中的应用需注意以下几点:(1)在体内实验研究中,系统性探究功能材料应用于创面后,其与组织、细胞的相互作用和机制及其降解产物及活性成分在体内的分布及代谢情况;(2)鉴于慢性创面越来越常见,新型材料的研发应注重细菌生物膜的清除、血管化的加速以及炎症反应的抑制等功能;(3)功能材料在发挥创面治疗作用的同时,应尽可能具备实时监测以及精准诊断创面的性能。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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