1. II 型糖尿病对慢性牙周炎的影响

1.1 微生物因素 牙周炎的始动因子为菌斑，其中龈下菌斑数量的增加或毒力的增强与牙槽骨快速破坏密 切相关，被称为疾病“进展的前沿”。龈下菌斑主要由 6 个主要微生物复合体组成，其中红色 复合体：牙龈卟啉单胞菌（Pg）、福赛坦氏菌（Tf）、齿垢密螺旋体（Td））是与牙周炎紧密 相关的菌斑。而 T2DM 患者的小血管病变可引起局部组织缺氧，将有利于厌氧菌的繁殖， 从而可影响菌斑微生物的总负荷和丰度[4]。

曾有一些研究者提出糖尿病对牙周微生物菌群组成无显著影响，且糖尿病患者血糖水平 对龈下菌斑的组成亦无显著影响[5-6]。但随着细胞生物检测技术的发展，有学者通过 16SrRNA 测序发现糖尿病与牙周菌斑组成之间可能存在关联性。CASARIN 等分别检测未控制血糖[糖 化血红蛋白（HbA1c）＞8%]的 T2DM 患者与无糖尿病的广泛型重度慢性牙周炎患者，其牙 周袋探诊深度（PD）大于 5 mm 的位点的龈下菌斑组成，结果发现糖尿病组杆菌属、奈瑟 菌属、放线菌属、梭杆菌属等 10 个菌属丰度显著高于对照组；其中，具核梭杆菌、小韦荣 球菌、侵蚀艾肯菌及殊异韦荣菌检出率显著高于对照组[7]。GANESAN 等[8]则发现在糖尿病 组其菌群根据 HbA1c 水平（前期糖尿病（＜6.5%），糖尿病（6.5%~9.9%），未控制的糖尿 病（＞10%））不同存在明显聚集性，随着血糖升高，牙周健康患者中卟啉单胞菌属、普氏 菌属弯曲杆菌属及梭菌属的丰度出现明显升高；相较于血糖正常的牙周炎患者，未控制的糖 尿病则可导致口腔菌群多样性降低以及低水平的厌氧菌和高水平的兼性菌。

同时一些基于 PCR 技术的研究也发现 T2DM 患者龈下菌斑微生物组成的改变。 MIRANDA 等[9]发现在 HbA1c≥8%组中 PD≥5 mm 的位点具核梭杆菌平均总量显著高于 PD ＜5 mm 者，且福赛坦氏菌、具核梭杆菌、缠结优杆菌及微小微单胞菌检出频率更高。SHI等通过宏基因组测序则发现 T2DM 组相较于健康人群中橙色复合体丰度高于红色复合体， 提示糖尿病患者的龈下菌群处于高致病状态，更亦患牙周炎；而当牙周炎症后，糖尿病患者 龈下菌斑中红色及橙色复合体的丰度低于正常人群，可见 T2DM 人群对牙周致病菌的抵抗 力更低，只有在更少细菌的存在下才能维持牙周健康[10]。

以上研究结果大多支持在 II 型糖尿病患者龈下菌斑中红色及橙色复合体致病菌分布及 数量有所增加，不过目前对于糖尿病与牙周微生物失调间的关系仍无一致结论，需要更多研 究来证实两者间的关系。

1.2 炎症细胞因子因素

牙周组织炎症是由细菌所触发的，当机体无法对菌斑感染所引起的免疫反应进行针对性 应答时，组织破坏即开始。高血糖状态可在感染牙周组织中引发超炎症反应，从而加重牙周 组织的破坏。

目前众多研究证实糖尿病牙周炎患者龈沟液中白介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、IL-6 及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）水平增高，加速了牙周组织的破坏。 GARCÍA-HERNÁNDEZ 等[11]发现伴 T2DM 的慢性牙周炎患者牙龈上皮细胞中 IL-1β 水平显 著增高，同时激活 NLRP3 信号通路，引起牙周组织的进一步破坏。DUARTE 等[12]研究显示 未控制血糖（HbA1c＞7.5%）的 T2DM 患者其健康或慢性牙周炎位点龈沟液中 IL-6 和 TNF-α 显著高于无糖尿病患者。

近几年，许多研究在进一步明确 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、C 反应蛋白等促炎因子 对糖尿病牙周炎的影响的同时，还提出脂肪细胞因子，如脂联素、瘦素、抵抗素等对糖代谢 和牙周组织破坏的作用[13-17]。WU 等[14]使用脂联素受体拮抗剂治疗糖尿病慢性牙周炎小鼠后 发现，其可显著降低血糖，减少破骨细胞数量及骨破坏程度，同时还能降低牙龈组织中 IL-6 及其他促炎因子的产生。瘦素则可抑制牙周膜细胞的再生能力[15]，同时接受牙周基础治疗 的 T2DM 慢性牙周炎患者其血清瘦素含量降低[16]。JOSHI 等则发现 T2DM 慢性牙周炎患者 其龈沟液中抵抗素浓度显著高于单纯龈炎组，且与 HbA1c 成正相关，当完成牙周基础治疗 后，两者抵抗素均显著下降，推测其可作为慢性牙周炎伴 T2DM 的潜在炎症标志物[17]。

此外，其他炎症相关因子，如 P 物质（Substance P）、诱生型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）等亦与糖尿病牙周组织破坏有关。Substance P 是为一种与疼痛 相关的神经肽。研究显示当发生牙周炎时，龈沟液及血清中皆可发现其浓度增高，并且与牙 槽骨吸收破坏正相关[18]。血糖控制不佳的慢性牙周炎患者，尤其在附着丧失严重位点中， Substance P 浓度显著高于健康位点及血糖控制良好的患者[19]。iNOS 虽然在糖尿病慢性牙周炎患者中表达较高，但尚未发现与单纯糖尿病或单纯慢性牙周炎组之间存在显著差异[20,21]。

1.3 晚期糖基化终产物

高血糖状态可促使晚期糖基化终产物（advanced glycation end products, AGE）不可逆地 形成，从而直接产生促炎及促氧化作用。当 AGE 与其受体（receptor for advanced glycation end products, RAGE）结合，会影响细胞表型及功能，加重炎症和氧化应激反应，而此结果会进 一步促进 AGE 形成，妨碍组织愈合[22]。研究显示伴 T2DM 牙周炎大鼠患牙牙龈组织中内皮 细胞表达 RAGE 增加[23]，同时小鼠糖尿病牙周炎模型研究发现阻断 RAGE 可减轻炎症反应， 促进组织愈合[24]，牙龈组织中的 IL-6、TNF-α、基质金属蛋白酶等炎症因子浓度下降[25]。 Notsu 等研究人类间充质干细胞发现，AGE 可通过提高转化生长因子-β 表达从而抑制成骨细 胞分化[26]，后续又进一步证实 AGE3 可促使细胞凋亡，降低骨样细胞中核因子 κB 配体的受 体激活[27]。AGEs 还可与 toll 样受体相互作用，研究显示 toll 样受体 2、4、9 在糖尿病牙周 炎患者中的表达高于单纯牙周炎组[28]，其中 Toll 样受体 4 会对 RAGE 产生类似促炎的反应 [29]。同时，RAGE 也是重要的晚期炎症介质——高迁移率蛋白 B1（HMGB1）的主要受体， 研究显示在糖尿病伴发牙周炎的大鼠模型中，HMGB1、RAGE 的表达显著高于单纯牙周炎 及糖尿病组，牙周破坏最重，TNF-α表达最高，提示 HMGB1/RAGE 信号轴是糖尿病伴发 牙周炎的重要炎症通路中的一环[30]。

1.4 微小 RNA

微小 RNA（miroRNA）是一组非编码的小 RNA，通过转录后修饰来调节目的基因的表 达。POY 等[31]首先确认了 miroRNA 在 T2DM 中的作用，即 miR-375 可调控胰岛素分泌。 同时，亦有研究显示血浆中的 microRNA 的组成与 T2DM 的 HbA1c 相关[32]。此后研究进一 步证实：（1）microRNA 可以通过影响核因子 κB 受体激活剂（receptor activator of nuclear factor‐kappa B ligand，RANKL）所诱导的破骨作用来调节骨代谢[33]；（2）在牙龈成纤维细 胞及牙周膜细胞中，microRNA 可调节 RANKL 和炎症介质[33]；（3）microRNA 在控制高反 应性氧化和抗氧化物种之间的细胞氧化还原稳态中发挥作用，其水平的变化会导致细胞持续 氧化应激，最终导致疾病的发生[34]。虽然以上研究在一定程度上指出了 microRNA 在糖尿 病和牙周炎关联机制中的可能作用，但仍需更多的深入研究来阐明其中的机理。

2. 慢性牙周炎对 II 型糖尿病的影响

2.1 慢性牙周炎对糖代谢的影响

牙周医学是目前广受关注的话题，即牙周病与全身健康与疾病有着双向关系，目前虽然 有不少研究临床研究证实重度或未控制的牙周炎可导致血糖控制不佳，同时诱发心血管疾病、肾病等其他并发症[35]，但有关慢性牙周炎对糖尿病影响作用的生物学机制研究却较为 有限，且无一致性结论。BASTOS 等[36]发现牙周炎症状态下可导致脂质过氧化反应增高， 从而加重糖尿病患者的炎症反应及炎症因子的分泌。BLASCO-BAQUE 等[37]则提出牙周炎 可能是通过损伤局部适应性免疫应答从而导致胰岛素抵抗。

2.2 牙周基础治疗对血糖控制的影响 牙周的治疗不仅能阻断牙周疾病发展、保留患牙，更能在长期达到有效地控制牙周感染、 消除可能引起与全身健康有关的危险因素。为了确保患者在牙周治疗过程中的安全，医师需 要根据患者的不同血糖控制情况及健康状况来制定牙周治疗计划，当血糖≤7 mmol/L，治疗 同健康患者，注意减轻患者焦虑，操作轻柔；当空腹血糖＞11.4 mmol/L 时，建议仅做对症 处理，常规牙周治疗需待血糖控制后再进行[38]。

牙周治疗可通过降低循环中的细菌和细菌抗原以及 TNF-α 和 C 反应蛋白水平达到减轻 全身系统的炎症状态，从而改善胰岛素信号传递及胰岛素抵抗[39]。金丹等[40]研究 70 名伴 T2DM 牙周炎患者牙周基础治疗后 3 个月，发现 HbA1c、瘦素及 TNF-α 的改善水平显著优 于仅行口腔卫生宣教的对照组，其中 HbA1c 值降低可达（0.65±0.07）%。RAMOS 等[41]则 发现结合抗菌光动力疗法的基础治疗后 1 月 TGF-β、TNF-α 及 IL1-β 均有所下降，治疗后 3 个月 HbA1c 仍显著降低。各类研究显示牙周基础治疗后 3~4 个月 HbA1c 可降低 0.27%~1.03%，治疗后 6 个月最多降低可达 1.18%[42]。此外，有研究显示：牙周基础治疗后 可降低伴 T2DM 牙周炎患者的血小板、红细胞等相关指标，从而降低其发生糖尿病血管并 发症的风险[43]；大鼠模型研究也发现：接受牙周治疗后 1 周其血清 IL-6 水平逐渐下降，且 颈动脉血管壁无明显增厚，有助于改善血管病变[44]。

3. 总结

T2DM 的高糖状态可改变龈沟液内的微环境，大量研究显示炎症细胞因子及脂肪细胞因 子浓度的改变会加速牙周疾病的发生、发展，此外，高糖状态下龈下菌斑微生物的组成也同 样发生变化，不过目前对于糖尿病与牙周微生物失调间的关系尚无一致结论。而糖尿病患者 在接受完善牙周治疗后，可有效控制血糖代谢，因此，糖尿病和牙周炎之间的关联机制值得 所有内科医生与口腔科医生进一步研究探讨，以期为这两种疾病的预防及治疗提供更全面的 理论依据。