随着我国经济的发展，人民饮食结构和体力活动的变化，糖尿病发病率和患病率呈现逐年升高的趋势。多次全国性流行病学调查显示，糖尿病患病率逐年升高，且与老龄化、超重 / 肥胖、生活方式改变、高血压等情况明显相关[1-2]。各地区的流行病学调查也呈现类似的结果，糖尿病患病率随着年龄增加而升高，超重 / 肥胖、体力活动减少、饮食结构的变化等是糖尿病的主要危险因素[3]，随着糖尿病患病率的增加，死亡率逐年上升，从而导致明显的寿命损失[4-5]。
有研究表明，糖尿病与下肢动脉闭塞症有共同的发病因素。糖尿病也是促进下肢动脉闭塞症的发生、发展重要因素，糖尿病下肢动脉闭塞症是糖尿病严重并发症之一，具有高致残率和病死率的风险[6]。因此寻求有效的预防和治疗糖尿病下肢动脉闭塞症尤为重要。
中医中药具有悠久的历史，在治疗糖尿病和下肢动脉疾病方面有一定的优势。现针对糖尿病下肢动脉闭塞症的中西医结合治疗最新进展情况进行综述。
1 糖尿病下肢动脉闭塞症的西医治疗措施
目前糖尿病下肢动脉闭塞症治疗措施包括危险因素的预防性治疗、改善血运的药物治疗、血运重建手术治疗以及预防血运重建术后血管再狭窄的治疗等。
1.1 药物治疗及预防 糖尿病的治疗包括：改善生活习惯、控制饮食、监测血糖、适当运动、戒烟限酒、降压、降脂等治疗措施[2]。下肢动脉闭塞症治疗包括：降脂、降压、抗凝血、抗血小板、运动康复、口服药改善血运、血运重建等治疗措施。糖尿病下肢动脉闭塞症治疗应采用降糖、戒烟限酒、抗凝血、抗血小板、降脂、适度运动等治疗措施[6]。西洛他唑、前列腺素类药物、沙格雷酯均能抑制血小板聚集，可应用于间歇跛行患者。严重下肢缺血者出现疼痛和下肢溃疡，药物治疗以缓解疼痛为主，对乙酰氨基酚等非甾体类抗炎药和阿片类止痛药物，合并感染者针对病原菌选用合适的抗生素。
1.2 血运重建及血运重建术后治疗 糖尿病下肢动脉硬化症主要病变部位在膝下动脉，介入治疗以球囊扩张作为首选治疗方法[6]，手术治疗以解剖旁路或解剖外旁路来重建病变部位血供。血运重建术后应长期服用抗血小板药等药物，预防心血管事件发生和提高血管通畅率，同时应定期随访，评估出血风险。
目前多种治疗措施均具有一定的临床疗效，但病情继续进展者考虑截肢。
2 中西医结合治疗预防糖尿病下肢动脉闭塞症
中医中药种类繁多，有效成分多样，能够发挥多种药理作用，包括改善微循环、降脂、降糖、促进侧支循环等，具有一定的临床疗效。
2.1 中西医结合抗凝血、抗血小板聚集作用 中药种类多，药理作用广泛，能够在多种途径、多个靶点、多个方面发挥重要的作用。
Li 等[7]检索发现丹参、银杏叶、姜、连翘、葛根等药物通过影响 CYPs、药代动力学、血液流变学等方面发挥抗凝作用。其中葛根素通过增强 CYP3A4 活性抑制氯吡格雷的作用，银杏叶增强塞氯匹定的作用，人参通过调节CPYs、调节血小板聚集、改变血液流变学等方面增强或减弱抗血小板或抗凝血药作用。Zhang 等[8]进行了通心络胶囊的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在阿司匹林联合氯吡格雷基础上加用通心络胶囊，能够更显著地降低急性冠脉综合症患者的血小板高反应性，更显著地降低P2Y 反应水平和 hsCRP 水平等。
薛梅等[9]研究发现中药具有多靶点、多途径调节花生四烯酸、ADP 受体，促进纤溶系统激活等作用，具有明确的抗凝、抗血小板聚集作用。ZOU 等[10]采用网络药理学，研究瓜蒌联合阿司匹林抗血小板机制，涉及 SRC、RAC1、MAPK14、MAPK1、AKT1 等多种蛋白质和 VEGF 等多个信号通路，通过调节蛋白合成和信号通路，改善血管内皮功能，发挥抗血小板和抗凝血的功能。Chen 等[11]通过研究发现白术内酯 2 和白术内酯 3 通过减少激动剂诱导的血小板聚集和 ATP 的释放等机制，抑制血栓的形成。
2.2 中西医结合降脂作用 很多研究表明中药的单体、方剂成分具有一定的降脂作用，机制包括抑制脂质吸收、减少内源性胆固醇合成等，同时能够降低不良反应发生率。
Zhao 等[12]采用脂必泰联合阿托伐他汀治疗冠心病患者，并与阿托伐他汀患者进行比较，各组在降脂作用方面具有类似的效果，但脂必泰组具有更少的副作用。Tu 等[13]发现葛根芩连汤对模型大鼠有降糖和降脂作用，通过PPAR 传导系统途径，影响脂肪酸氧化和脂质合成，调节血糖和血脂的代谢。Yu 等[14]检索相关数据库，汇总了解黄芪和丹红注射剂的降脂作用发现，两者均能够显著降低冠心病患者的血脂水平（尤其是总胆固醇和甘油三酯水平），且丹红注射液降脂作用更为明显。
中药降脂的作用机制包括[15]：抑制脂质吸收、减少内源性胆固醇合成、促进胆固醇排泄、调节有关胆固醇血液内运输和调节胆固醇代谢的相关基因表达等，从而达到降脂作用。Zhang 等[16]在基础研究、临床前期研究、临床研究等方面，发现黄连素、姜黄素、葛根素单体、植物甾醇、红曲米、血脂康等药物具有降脂作用，机制包括通过调节基因表达、抑制血脂吸收等，能够降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等多种血脂成分，同时能够改善降脂药物导致不良反应等作用。总之，中药种类较多，作用机制广泛，在降糖、抗凝、抗血小板聚集、降脂等方面均有一定的临床疗效。
3 中西医结合治疗糖尿病下肢动脉闭塞症
目前糖尿病下肢动脉闭塞症的治疗药物包括西洛他唑、前列地尔、沙格雷酯等，能够改善患者间歇性跛行、夜间静息痛等临床症状。中药对于动脉硬化闭塞症具有一定的有效率和治愈率，作用与阿司匹林、阿昔莫司、前列腺素E1 等药物疗效类似[17]。中药联合西洛他唑、前列地尔、沙格雷酯等药物，往往具有更好的临床疗效。
3.1 中药联合西洛他唑的临床疗效 西洛他唑是[18]磷酸二酯酶 III 抑制剂，可逆性抑制血小板聚集和血管舒张作用，另外具有抑制内皮细胞增殖等药理作用，广泛用于心脑血管疾病防治、外周动脉疾病的防治等方面。Song 等[19]比较血栓闭塞性脉管炎患者炎症因子水平、血脂等相关指标，与非血栓闭塞性脉管炎患者相比，患者的血浆黏度、纤维蛋白原、TC、TG、ICAM-1、VCAM-1 等指标明显升高。应用西洛他唑后，患者的相关指标明显下降。说明西洛他唑具有良好治疗血栓闭塞性脉管炎的作用。
吕树泉等[20]收集糖尿病下肢血管病变患者 60 例，随机分为两组，对照组使用西洛他唑治疗，治疗组加用复荣通脉胶囊等中药治疗，治疗组总疗效明显优于对照组（P ＜ 0.05），两组患者间歇性跛行、静息痛、足冷等症状及 ABI、足背温度差、血脂情况等均明显改善（P ＜ 0.05），且治疗组明显优于对照组（P ＜ 0.05）。两种治疗措施均较为安全，无明显不良反应。
3.2 中药联合前列地尔的临床疗效 前列地尔具有扩张血管、抑制血小板聚集、保护血管内皮细胞等多种药理作用，同时具有一定的肾脏保护作用。寇威等[21]收集糖尿病下肢动脉闭塞症患者 100 例，随机分为两组，对照组予以前列地尔（10 μg，静点，日1 次），治疗组加用中药泡足（30 min，1 次 /d），治疗 14 d，总有效率治疗组优于对照组（P ＜ 0.05），股前动脉、胫后动脉、足背动脉的内径和血流量治疗后明显优于治疗前（P ＜ 0.05），且治疗组疗效更好（P ＜ 0.05）。王亚蒙等[22]收集 40 例糖尿病下肢动脉闭塞症患者，分成两组，常规治疗（降压、降糖、降脂等）基础上对照组予以前列地尔（10 μg，静点，1 次 /d）治疗，治疗组加用当归活血汤治疗，治疗 4 周，治疗组在间歇性跛行、ABI 方面明显优于对照组（P ＜ 0.05）。
3.3 中药联合沙格雷酯的临床疗效 沙格雷酯通过阻断 5-羟色胺途径诱导的血小板聚集、抑制血管收缩，对周围动脉闭塞具有一定的作用。临床研究表明沙格雷酯能够改善血栓闭塞性脉管炎静息痛、冷感、跛行距离等临床症状[23]。
临床中沙格雷酯联合中药，能够发挥更好的临床疗效。李玲等[24]收集 102 例患者，随机分为两组，对照组使用沙格雷酯（100 mg，3 次 /d）治疗，治疗组加用脉络舒通丸（12 g，3 次 /d）治疗，治疗 3 个月，治疗组治愈率和总有效率均明显提高（P ＜0.05），治疗组静息痛、间歇性跛行、血液流变学等情况改善更为明显（P ＜ 0.05），具有更好的临床疗效。唐敏等[25]对老年糖尿病下肢动脉闭塞症患者105 例随机分组，在健康饮食、戒烟酒、降糖治疗等基础上，对照组采用沙格雷酯（0.1 g，3 次 /d）治疗，治疗组加化瘀通痹汤（1 剂 /d）治疗 2 个月，治疗组能够更好地降低空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂水平（P ＜ 0.01），两组患者 ABI 和腘动脉内 - 中膜厚度情况均明显改善（P ＜ 0.01），且治疗组改善更为明显（P ＜ 0.01）。
总之，中西医结合治疗可以更加有效延缓糖尿病下肢动脉闭塞症疾病的进展，有一定的临床疗效。
4 中西医结合治疗糖尿病下肢动脉闭塞症血运重建再狭窄的临床疗效
目前下肢动脉疾病血运重建应用广泛，包括介入治疗和外科治疗，介入治疗技术包括经皮球囊扩张成形术、支架置入、斑块切除术、激光成形术、切割球囊、药物球囊、冷冻球囊以及药物溶栓治疗、血栓切除等技术[26]。同时包括涂药技术、血管腔内减容技术、经皮机械血栓清除术、新型导丝的开发、返回真腔技术等新技术。介入治疗具有创伤小、手术时间短、降低早期术后并发症、缩短住院时间等特点[27]，但下肢动脉旁路移植术等外科治疗在降低患者中远期死亡率、提高远期通畅率等方面具有一定优势[28]。
血运重建术后的再狭窄问题较为明显，张丹等[29]综述近年来下肢动脉闭塞症腔内治疗再狭窄的研究情况，支架内再狭窄的发生率较高，且发生风险随病变长度增加而增加。目前的治疗方法包括球囊血管成形术、金属裸支架重复植入术、准分子激光斑块消蚀术、斑块旋切术、切割球囊、药物洗脱支架置入、药物洗脱球囊成形术等技术。但下肢动脉闭塞症再狭窄的腔内治疗远期通畅率仍得不到保证，支架断裂风险较高。因此，治疗或延缓血运重建治疗后再狭窄，具有一定的价值。预防介入治疗或手术治疗再狭窄的药物包括具有抗凝血、抗血小板聚集、降脂、扩张血管、调节内皮功能、降糖等作用的药物。中药在防治血运重建后血管再狭窄方面同样有效[30]。因此中药可以应用于糖尿病下肢动脉闭塞症血运重建后的治疗。
邢志刚[31]收集介入术后的糖尿病下肢动脉闭塞症患者 68 例，随机分组，对照组予以抗凝、降脂、抗血小板聚集、降糖等治疗措施，治疗组予以脉管复康片治疗，4 粒，3 次 /d，治疗 6 月，治疗组在截肢、间歇性跛行、静息痛发生率低于对照组（P ＜ 0.05），治疗组 ABI 改善明显优于对照组（P ＜ 0.05）。崔玉志[32]报道西药联合桂苓消癥丸治疗糖尿病下肢动脉病变介入后再狭窄患者，纳入 130 例患者随机分 2 组，所有患者均采用控制危险因素、抗血小板、抗凝治疗，治疗组加用桂苓消癥丸（9 g，3 次 /d），用药 3月，治疗组在疼痛缓解、下肢缺血改善方面优于对照组（P ＜ 0.05），在纤维蛋白原、超敏 C 反应蛋白、血管再狭窄、溃疡痊愈等方面治疗组优于对照组（P ＜ 0.05）。
中药延缓介入治疗后再狭窄的作用有一定的药理基础。如谢书睿等[33]报道舒脉胶囊对下肢动脉介入术后再狭窄的研究，采用球囊损伤大鼠髂动脉内膜建立模型，应用高、中、低剂量灌胃处理大鼠 8 周，结果表明舒脉胶囊能够抑制介入术后下肢动脉再狭窄模型大鼠动脉内膜增生，在改善循环、缓解动脉狭窄方面具有一定的临床疗效，且呈剂量依赖性。于文慧等[34]采用高脂饲料喂养 - 股动脉环缩 -免疫损伤方法制成“股动脉硬化闭塞症家兔”改良模型，行球囊扩张治疗，术后次日分组，对照组生理盐水灌胃，治疗组桃核承气汤灌胃，干预 4 周，结果显示，经过桃核承气汤治疗后，CGRP、NO、PGF1α 水平提高，ET-1、AT-II、TXB2 下降，促进 TXB2/6-K-PGF1α、ET-1/NO 平衡，桃核承气汤灌胃治疗可显著预防球囊扩张术后再狭窄。同时，我们课题组前期研究也发现桃核承气通过 Toll 样受体信号通路以及桃核承气汤君药桃仁通过 TRIB3 mRNA 等对糖尿病大鼠大血管纤维化有改善作用[35-37]。
总之，中药应用历史悠久，种类较多，药理作用广泛，能够在糖尿病下肢动脉闭塞症的预防、药物治疗、介入或手术后再狭窄等方面发挥一定的作用，但缺少临床高级别证据支持，同时中医药防治作用机制尚未明确，有望今后进一步深入研究。
